Die Rolle von PARP1 in der Pathogenese fibrotischer Erkrankungen

• Antragstellerin: Dr. Clara Dees
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 271929393

Systemische Sklerose (SSc) ist eine chronisch fibrosierende Autoimmunerkrankung mit unbekannter Ursache, welche die Haut und unterschiedliche innere Organe befallen kann. Das augenfälligste histopathologische Merkmal der SSc ist eine Akkumulation extrazellulärer Matrixproteine, welche die physiologische Gewebestruktur zerstört und die Funktion des betroffenen Organs beeinträchtigt. Die Matrixproteine werden dabei von aktivierten Fibroblasten synthetisiert und freigesetzt. Da die Mechanismen, welche zur Aktivierung der Fibroblasten führen bisher nur teilweise bekannt sind, soll in dieser Studie die Beteiligung von PARP1 bei der Aktivierung der Fibroblasten und der Fibroseentstehung analysiert werden. In verschiedenen Erkrankungen wie Tumoren, cardiovaskulären und neurologischen Erkrankungen als auch in Organfibrosen wie der Lungen- oder Nierenfibrose ist bereits eine Dysregulation von PARP-Proteinen berichtet worden, weshalb diese Proteinfamilie auch in der SSc und der Hautfibrose von Interesse sein könnte. Die Expression von PARP1 ist in kultivierten Fibroblasten und in der Haut von SSc-Patienten reprimiert, was auch durch TGFbeta, einem anerkannten Schlüsselfaktor in der Fibrose, induziert werden kann. Hingegen verstärkt eine Blockade von PARP1 im Tiermodell Bleomycin-induzierte Hautfibrose. Ebenso intensiviert ein Knockout von PARP1 die TGFbeta-Smad-Signalkaskade.In dem beantragten Projekt soll nun mit Hilfe einer pharmakologischen Blockade, eines Knockdowns und einer Überexpression von PARP1 die Rolle von PARP1 in der Hautfibrose sowohl in vitro als auch in vivo in verschiedenen Fibrosemodellen charakterisiert werden. Außerdem wird evaluiert, ob die Repression von PARP1 in SSc-Patienten oder durch TGFbeta durch epigenetische Mechanismen wie DNA-Hypermethylierung und Histondeacetylierung hervorgerufen wird. Hierbei werden Antagonisten der Histondeacetylasen und DNA-Methyltransferasen als auch deren Knockdown durch siRNA und Überexpression durch Expressionsvektoren eingesetzt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen