The role of PARP1 in the pathogenesis of fibrotic disorders
Final Report Abstract
Wir konnten im Rahmen des geförderten Projektes nachweisen, dass die Expression von PARP1 in der Haut und in Fibroblasten von SSc-Patienten als auch in verschiedenen experimentellen Fibrosemodellen reprimiert ist. Diese Repression ist unseren Daten zufolge durch eine endogene Aktivierung der TGFβ-Signalkaskade vermittelt. TGFβ induzierte eine Hypermethylierung des PARP1 Promotors, welche vergleichbar mit der Methylierung in SSc-Fibroblasten war. Diese Repression von PARP1 hat umfassende Effekte auf die kanonische TGFβ-Smad-Signalkaskade. Durch die fehlende PARylierung von Smad3 kommt es zu verstärkten Smad3-vermittelten pro-fibrotischen Effekten wie einer gesteigerten Kollagensynthese und einer Differenzierung von ruhenden Fibroblasten in metabolisch aktive Myofibroblasten. Die in vitro erzielten Daten konnten in vivo bestätigt werden. Eine Inaktivierung von PARP1 in verschiedenen experimentellen Fibrosemodellen verstärkte das Ausmaß der Fibrose mit erhöhter Kollagenbildung, einer gesteigerten Anzahl an Myofibroblasten und vermehrter Expression von TGFβ-Smad3-Zielgenen. Zusammen mit früheren Studien über eine verstärkte Promotormethylierung antifibrotischer Mediatoren könnten diese Ergebnisse wichtige translationale Implikationen haben. Inhibitoren der DNA-Methyltransferasen sind bereits für verschiedene onkologische Erkrankungen im klinischen Gebrauch und stünden daher direkt für klinische Studien in fibrotischen Erkrankungen zur Verfügung.
Publications
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Liang R, Šumová B, Cordazzo C, Mallano T, Zhang Y, Wohlfahrt T, Dees C, Ramming A, Krasowska D, Michalska-Jakubus M, Distler O, Schett G, Šenolt L, Distler JH
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Matei AE, Beyer C, Györfi AH, Soare A, Chen CW, Dees C, Bergmann C, Ramming A, Friebe A, Hofmann F, Distler O, Schett G, Distler JHW
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Bergmann C, Brandt A, Merlevede B, Hallenberger L, Dees C, Wohlfahrt T, Pötter S, Zhang Y, Chen CW, Mallano T, Liang R, Kagwiria R, Kreuter A, Pantelaki I, Bozec A, Abraham D, Rieker R, Ramming A, Distler O, Schett G, Distler JHW
(See online at https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-211501)
