Die Entschlüsselung zellulärer Mechanismen in der Musterbildung embryonaler Stammzellen

• Antragsteller: Dr. Jakob Metzger
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 272597766

Die Entwicklung des Embryos aus der befruchteten Eizelle erfordert ein präzises Zusammenspiel komplexer Prozesse, deren Verständnis eines der faszinierendsten und grundlegendsten Probleme der Biologie darstellt. In den vergangenen Jahrzehnten ist es gelungen, die für die früheste Entwicklung des Embryos entscheidenden genetischen Netzwerke und Signalwege detailliert zu beschreiben. Aufgrund der enormen Komplexität der einzelnen Signalwege ist es allerdings bisher nicht gelungen, einen quantitativen Zusammenhang zwischen zeitlichen variierenden zellulären Signalen und dem Verhalten von Zellen herzustellen. Das hier beschriebene Projekt soll einen erheblichen Teil dazu beitragen, dieses Problem zu lösen. Es baut auf zwei Entdeckungen der gastgebenden Gruppen an der Rockefeller University, New York, auf. Diese konnten kürzlich zeigen, dass eine uniforme Stimulation von kreisförmig begrenzten Stammzellkolonien ausreicht, um die räumliche Struktur der Keimblätter im menschlichen Embryo zu reproduzieren. Hierdurch konnte die entscheidende Rolle der Begrenzung der Kolonien sowie die Bedeutung der Zellkommunikation für die Selbstorganisation der Zellen gezeigt werden. Auf theoretischer Seite wurde von einer der Gruppen kürzlich ein quantitatives Modell entwickelt, das die Differenzierungsentscheidung von Zellen in der Vulva von Caenorhabditis elegans mit einer minimalen Anzahl an effektiven Parametern beschreibt. Das hier beschriebene Projekt schlägt die Erweiterung dieses Modells für embryonale Stammzellen vor, welches an eine Reihe von Experimenten angepasst werden soll, die als Teil des Projekts durchgeführt werden. Humane embryonale Stammzellen sollen in unterschiedlichen, die Zellkulturen begrenzenden Geometrien, gezüchtet werden. Hierbei wird die Aktivität der einzelnen Signalwege, insbesondere TGF-ß und Wnt, und die Differenzierungsentscheidungen der Zellen in die drei Keimblatt-Zelltypen durch Immunfluoreszenz-Färbung und mit Live-Fluoreszenzreportern mit Einzelzell-Auflösung gemessen. Die so gewonnenen Daten und das daran angepasste mathematische Modell werden es ermöglichen, quantitative, zeitaufgelöste Zusammenhänge zwischen der Aktivität von Signalwegen und Differenzierungsentscheidungen der Stammzellen herzustellen. Ebenso werden die Daten beispiellos präzise Information über die Kommunikation zwischen Zellen liefern.Das vorgeschlagene Forschungsvorhaben erlaubt nicht nur einzigartige Einblicke in die frühe humane Embryogenese. Durch die hohe evolutionäre Konservierung der involvierten Signalwege in einer Vielzahl von Arten und aufgrund der hohen Anzahl zellulärer Prozesse, die von den betreffenden Signalwegen auch in adulten Zellen gesteuert werden, erstreckt sich die Bedeutung des Forschungsvorhaben auch auf so unterschiedliche Gebiete wie Organogenese, regenerative Medizin, und Krebsforschung.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ali Brivanlou; Professor Dr. Eric Siggia