PKCdelta als Schlüsselmolekül humaner (Auto)Immunität

• Antragsteller: Professor Dr. Klaus Warnatz
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 272598126

Autoimmunerkrankungen des Menschen präsentieren sich in unterschiedlichen Formen und sind häufig mit einer lebenslangen erhöhten Morbidität und sogar Sterblichkeit verbunden. Viele verschiedene Mechanismen können zum Verlust der Immuntoleranz führen und die Ursache ist häufig multifaktoriell, was ein umfassendes Verstehen dieser Störung deutlich erschwert. Kürzlich wurde bei Patienten mit Mutation in PRKCD, dem Gen, das die Protein Kinase C delta (PKCdelta) kodiert, entdeckt, dass dieser Defekt einen monogenetischen Prototyp einer der häufigsten humoralen autoimmunen Systemerkrankungen, dem Systemischen Lupus Erythematodes (SLE), darstellt. PKCdelta ist ein Signalprotein mit zahlreichen nachgeschalteten Zielproteinen und Funktionen, das in verschiedenen Signalwegen aktiv ist. In Prkcd knock-out Mäusen zeigt sich eine schwere Form von Autoimmunität als Hauptphänotyp, was auf die besondere Rolle des ubiquitär exprimierten Proteins in der Kontrolle der B-Zell Toleranz hinweist. Untersuchungen der Lymphozyten dieser PKCdelta-defizienten Patienten bieten daher eine einzigartige Gelegenheit, diese Rolle von PKCdelta bei der Kontrolle der Immuntoleranz beim Menschen genauer zu untersuchen. Basierend auf der sich ergänzenden langjährigen Erfahrung im Bereich humaner immunvermittelter Erkrankungen wird in den Laboren von K. Warnatz und K. Boztug eine große europäische SLE-Kohorte auf Mutationen in PRKCD untersucht werden. Bei den betroffenen Patienten werden die Lymphozyten- und inbesondere die B Zell-Entwicklung und -Homöostase untersucht werden. Die Erforschung von Signalwegen in Abwesenheit von PKCdelta wird Aufschluss über die Rolle von PKCdelta in den Signalnetzwerken geben, die verschiedenen Rezeptoren in B-, T- und NK-Zellen nachgeschaltet sind. Mittels Proteomik sollen neue Interaktionspartner identifiziert werden. Eine veränderte Signalleitung führt zu Störungen in der Kontrolle des Zellzyklus, des Überlebens und der Zellteilung in B-Zellen und sie ist vermutlich der Schlüsselfaktor für die autoimmunen Prozesse in Patienten mit PKCdelta-Defizienz. Funktionelle Untersuchungen an primären B-Zellen dienen dazu, die einzelnen beitragenden Faktoren zu differenzieren. Schließlich ermöglicht die Kombination von genetischen Analysen und Proteomik die Entdeckung neuer PKCdelta-assoziierter Faktoren, die ebenfalls an der Entstehung von Autoimmunerkrankungen im Menschen beteiligt sind. Die zusammenhängende Betrachtung von Signalanalysen, Proteomik und funktionellen Untersuchungen in diesem humanen Modell einer systemischen Autoimmunerkrankung wird nicht nur zu einem besseren Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen von B-Zell Hyperproliferation und dem Toleranzverlust bei PKCdelta Defizienz führen, sondern auch Einblick in allgemeine Pathomechanismen bei der Entstehung des SLE geben und somit eine gezielte Entwicklung neuer therapeutischer Möglichkeiten zur Behandlung menschlicher Autoimmunität durch Wiederherstellung der Toleranz ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Österreich
• Partnerorganisation: Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF)
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Kaan Boztug
• Kooperationspartner: Professor Dr. Jean-Lois Pasquali