Die circadiane Uhr im olfaktorischen Bulbus der Säuger: Mechanismen der Entrainments und funktionelle Aspekte
Final Report Abstract
Wir konnten zeigen, dass neben Licht auch Geruch einen signifikanten Effekt auf das rhythmische Verhalten von Mäusen hat. Diese Modulation des circadianen Verhaltens tritt auch in Abwesenheit des hypothalamischen Suprachiasmatischen Nukleus (SCN) auf. Da der SCN den circadianen Hauptschrittmacher darstellt, der gewöhnlich das rhythmische Verhalten kontrolliert, weist dies auf einen Uhr-unabhängigen Mechanismus der Geruchswirkung hin. Alternativ könnte Geruch das Verhalten sehr wohl mit Hilfe der circadianen Uhr, aber mittels einer bisher unbekannten Hirnregion beeinflussen. Auch eine direkte Wirkung durch das olfaktorische System ist vorstellbar. Ähnliche Szenarien wurden bereits für Stimuli mit Futter und Metamphetamin postuliert. Versuche, die es erlauben, zwischen der Uhr-abhängigen und der Uhr-unabhängigen Hypothese zu unterscheiden, befinden sich gerade in der Durchführung. Desweiteren konnten wir robuste circadiane Oszillationen im olfaktorischen Epithel (OE) von Mäusen in vivo und in vitro demonstrieren. Der Nachweis dieser, neben der Uhr im olfaktorischen Bulbus, zusätzlichen Uhr im olfaktorischen System von Mäusen legt eine komplizierte circadiane Regulation der Geruchswahrnehmung nahe, die auf multiplen Oszillatoren beruht. Andererseits ist es jedoch auch vorstellbar, dass Geruchseffekte auf das circadiane System allein durch das OE vermittelt werden, denn das OE ist der Sitz der Geruchsrezeptoren, und somit der erste Anlaufpunkt in der Geruchswahrnehmung. Daher beschäftigen sich weiterführende Projekte im Besonderen mit der Verknüpfung von circadianer Uhr im OE und Geruchswahrnehmung. Unsere Ergebnisse eröffnen neue Möglichkeiten bei der nicht-invasiven Behandlung von circadianen Störungen, wie sie z.B. Schichtarbeit, Jet lag, saisonalen Erkrankungen (SAD Syndrom), Schlafstörungen oder Depressionen vorkommen können. Bisher wurden diese Störungen mit Lichttherapie behandelt, was den nicht immer komfortablen Einsatz von hellen Lampen beinhaltet. Unsere Ergebnisse zeigen jedoch, dass es vorstellbar ist, rhythmische Störungen auch durch den gezielten Einsatz von Gerüchen zu mildern. Die größte Überraschung für uns war, dass Geruch tatsächlich einen messbaren Effekt auf das circadiane Verhalten hat. Unsere Annahmen beruhten vielmehr darauf, dass Geruch als milder Zeitgeber nur lokal die Uhren im OB und OE beeinflussen kann. Eine Modulation des rhythmischen Verhaltens legt jedoch eine sehr viel weitreichendere Wirkung nahe, die es lohnt, näher zu untersuchen. Da mit der Wirkung auf das Verhalten ein robusterer und sehr viel leichter auszulesender Zeiger für die circadiane Uhr zur Verfügung stand, wurden Biolumineszenz-Messungen von explantierten Geweben unnötig. Dies war umso günstiger für uns als sich die Gewebe-Biolumineszenz-Messungen als ungeeignet für die Fragestellung erwiesen. Eine zweite Überraschung war, dass Geruch auch nach Zerstörung des SCN auf das Verhalten wirken kann. Dies impliziert, dass Geruch das rhythmische Verhalten durch andere, bisher unbekannte Hirnregionen, oder mittels direktem Einfluss moduliert. Obwohl dies ungewöhnlich ist, ist das Phänomen von den Zeitgebern Futter und Metamphetamin bereits bekannt.
Publications
- (2006). Bioluminescence imaging of Period1 gene expression in utero. Mol. Imaging 6(1), 68-72
Saxena, M.T.; Aton, S.J.; Hildebolt, C.; Prior, J.D.; Abraham, U.; Piwnica-Worms, D.R. and Herzog, E.D.
- (2007). Continuous delivery of D-luciferin by implanted micro-osmotic pumps allows true real-time bioluminescence imaging of luciferase activity in vivo. Mol. Imaging 6(2), 121-130
Gross, S.; Abraham, U.; Herzog, E.D.; Piwnica-Worms, D.R.
- (2009). A circadian clock in macrophages controls inflammatory immune responses. Proc Natl Acad Sci USA 106(50):21407-12
Keller, M.; Mazuch, J.; Abraham, U.; Eom, G.; Herzog. E.D.; Volk, H.-D.; Kramer, A.; and Maier, B.
- (2010). Coupling governs entrainment range of circadian clocks. Mol. Syst. Biol. 6: 438
Abraham, U.; Granada, A.; Westermark, P.; Heine, M.; Kramer, A and Herzel, H.
- (2011). Annual change in insulin sensitivity. Horm. Metab. Res. 43 (10):720-722
Isken, F., Abraham U., Weickert M.O., Keyhani Nejad F., Arafat A.M., Pfeiffer A.F.H. and Möhlig, M.
