Charakterisierung des Beitrags der Chaperon-vermittelten Autophagie zur Homöostase des endoplasmatischen Retikulums und von Lipidtröpfchen.

• Antragsteller: Dr. Philipp Kirchner
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 272981538

Die Alterungserscheinungen von Zellen und Organen haben, zumindest teilweise, ihren Ursprung im Versagen der Systeme die für die Aufrechterhaltung der zellulären Qualitätskontrollen verantwortlich sind. Daneben liegen Fehlfunktionen dieser Überwachungsmechanismen schwerwiegenden altersassoziierten Erkrankungen wie Neurodegeneration, Stoffwechselstörungen und Muskelschwäche, zu Grunde. Chaperon-vermittelte Autophagie (CVA) ist ein katabolischer Prozess, der die selektive Degradation zytosolischer Proteine in Lysosomen ermöglicht und so zur zellulären Qualitätskontrolle und dem Erhalt des zellulären Energiegleichgewichts beiträgt. Im Besonderen lässt die Aktivität der CVA mit dem Alter nach und Wiederherstellung der CVA Aktivität in alten Nagern kann helfen das zellulärer Gleichgewicht zu verbessern und Organfunktionen zu erhalten. In Experimenten mit Zellen die nicht zu CVA in der Lage sind wurde kürzlich gezeigt, dass diese Zellen sensibler gegenüber Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) und Behandlung mit lipidreichem Nährmedium sind. Sowohl im ER als auch auf Lipidlagerorganellen sogenannten Lipidtröpfchen (lipid droplets) konnten spezifische Proteine identifiziert werden, die als Substrate von CVA abgebaut werden können. Das Ziel des vorliegenden Projekts ist es zu untersuchen, ob Veränderungen im geordneten Abbau dieser Proteine die Homöostase von ER oder Lipidtröpfchen beeinflussen. Zu diesem Zweck werde ich die Konsequenzen von ER Stress oder lipidreichem Nährmedium in Zellsystemen testen, die Varianten von ER- oder Lipidtröpfchen-assoziierten Proteinen exprimieren, die gegenüber Abbau durch CVA resistent sind. Diese Experimente werden dazu beitragen die Funktion von CVA bei der Bewahrung der ER Homöostase und Mobilisierung von Lipiden aus Lipidtröpfchen zu verstehen. Weil sich das ER und Lipidtröpfchen physikalische und funktionelle Verbindungen teilen können diese Ergebnisse zusätzlich verwendet werden um mögliche Wechselwirkungen zwischen den CVA-vermittelten Effekten auf diese Organellen zu untersuchen. Ein Verständnis der Konsequenzen, die Beeinträchtigung von CVA auf individuelle zelluläre Prozesse hat ist eine wichtige Voraussetzung um nachzuvollziehen, wie die nachlassende Aktivität von CVA zum Alterungsprozess und altersassoziierten Erkrankungen beiträgt.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Ana Maria Cuervo, Ph.D.