Intrakamerales Drug Delivery für die Glaukomtherapie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Miriam Breunig; Professor Dr. Rudolf Fuchshofer
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273871634

Das primäre Offenwinkelglaukom stellt eine neurodegenerative Erkrankung des Sehnervs dar. Es ist die zweithäufigste Erblindungsursache in der westlichen Welt. Im Jahr 2020 werden weltweit geschätzt mehr als 76 Millionen Menschen daran erkrankt sein. Die Mehrzahl der Patienten zeigt einen erhöhten Augeninnendruck. Die konventionelle Behandlung mit topischen Augentropfen zielt darauf ab, den erhöhten Augeninnendruck zu reduzieren. Neue Strategien für die Glaukomtherapie sind jedoch dringend erforderlich, da mit den herkömmlichen Medikamenten die Ursache der Krankheit nicht behandelt wird.Wichtige pathologische Prozesse bei der Entstehung und dem Fortschreiten des Glaukoms laufen in der vorderen Augenkammer ab. So kann das Kammerwasser aufgrund von Veränderungen der extrazellulären Matrix im Trabekelwerk und einer erhöhten Kontraktilität von Trabekelwerks- (TM) und Schlemm Kanalzellen (SC) nicht in ausreichender Menge abfließen. Auf der molekularen Ebene ist Connective Tissue Growth Factor (CTGF) entscheidend für die Pathologie des primären Offenwinkelglaukoms verantwortlich. Ziel des Projekts ist, die erhöhte CTGF Expression von TM- und SC-Zellen zu reduzieren. Dazu werden wir Layer-by-Layer überzogene Nanopartikel für die intrakamerale Injektion entwickeln, die entweder mit small interfering RNA (siRNA) oder micro RNA (miRNA) beladen sind. Die physiko-chemischen Eigenschaften der Nanopartikel werden einen starken Einfluss auf ihre Wirksamkeit, aber auch auf potentielle Nebenwirkungen haben. Basierend auf unseren neuesten Erkenntnissen werden wir die Nanopartikel daher mit einer Schicht Hyaluronsäure überziehen, um eine effiziente Anreicherung im Zielgewebe zu erhalten. Darüber hinaus werden wir die Größe der Nanopartikel im Bereich von 50 bis 250 nm variieren und dann ihre Biokompatibilität und Funktionalität in vitro testen. Danach werden wir die Nanopartikel (und ebenso Modellnanopartikel mit einer niedrigeren Detektionsgrenze) in Schweineaugen und Augen von Körperspendern ex vivo, und in Mausaugen in vivo untersuchen. Dabei werden wir die Formulierungen hinsichtlich folgender Kriterien beurteilen: (i) Anreicherung einer ausreichend hohen Anzahl von Nanopartikeln im Zielgewebe, um die CTGF Expression zu reduzieren, (ii) Verhindern einer Obliteration des Trabekelwerks und (iii) minimale Off-Target Effekte in Nicht-Zielgeweben des vorderen Auges. Da die Nanopartikel nach ihrer Elimination aus dem Auge in den Blutkreislauf gelangen können, werden wir auch ihre Verteilung in andere Organe wie Niere, Leber, Milz und dem Herzen untersuchen, um mögliche Nebenwirkungen zu minimieren. Schließlich werden wir vielversprechende Formulierungen in einem murinen Glaukommodell in vivo bezüglich des Einflusses auf den Augeninnendruck und den Verlust von Axonen am Sehnervenkopf untersuchen. Wir erwarten, dass unsere Studien wesentlich zur Entwicklung einer ursächlichen Glaukomtherapie beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen