Einfluss von TNF-a-unabhängigen Effekten für die Ausbildung einer vaskulären Dysfunktion in chronisch entzündlichen Erkrankungen

• Antragstellerin: Dr. Franziska Bollmann
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 274153991

Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung, die etwa 0,5 bis 1 % der Bevölkerung in Industrieländern betrifft. Die RA ist mit einer erhöhten Mortalität der Patienten auf Grund kardiovaskulärer Vorfälle assoziiert, welche auf vermehrte arteriosklerotische und thrombotische Ereignisse zurückzuführen sind, die sich nicht durch die traditionellen Risikofaktoren wie Rauchen, das Geschlecht der Patienten oder Diabetes erklären lassen. Vielmehr stellt die chronische Entzündung, unter der diese Patienten leiden, einen eigenen und unabhängigen Risikofaktor für die vermehrten kardiovaskulären Todesfälle dar. Bisher ist nicht vollständig verstanden, wie die abnormale Expression proinflammatorische Mediatoren wie des Tumornekrosefaktors-a (TNF-a) zu dem erhöhten kardiovaskulären Risiko beiträgt. Das Tandemzinkfingerprotein Tristetraprolin (TTP) ist ein RNA-bindendes Proteine, das durch Bindung an seine Zielstrukturen über AU-reiche Elemente der mRNA die Deadenylierung und den Abbau verschiedener wichtiger mRNAs, wie z.B. von TNF-a vermittelt. Mäuse mit einer Defizienz im TTP-Gen zeigen einen schwer entzündlichen Phänotyp, welcher der humanen RA-Erkrankung ähnelt. Außerdem entwickeln diese Mäuse eine vaskuläre Dysfunktion, die als ein erstes Symptom einer beginnenden Arteriosklerose, sowie als Bindeglied zwischen einer RA- und Arterioskleroseerkrankung beschrieben ist. Bei der Ausbildung dieser vaskulären Dysfunktion in TTP-defizienten Mäusen spielen vorwiegend TNF-a-unabhängige Faktoren eine Rolle. Die TTP-Defizienz führt über eine verstärkte Expression der NADPH-Oxidase 2 zu erhöhten Mengen an reaktiven Sauerstoffspezies, die wiederum durch schnelle Reaktion mit bioaktivem Stickstoffmonoxid zu reaktiven Stickstoffspezies das Verhältnis von Vasodilatoren zu -konstriktoren verschieben und auf diese Weise zu der Ausbildung der vaskulären Dysfunktion beitragen. Das Ziel der geplanten Untersuchungen ist es, die Rolle von oxidativem Stress auf die Ausbildung einer Arteriosklerose vor dem Hintergrund einer chronisch entzündlichen Erkrankung zu analysieren. Dabei werden unter anderem die Fragen geklärt werden, welche Zelltypen für die NADPH-Oxidase 2-abhängige Erhöhung der reaktiven Sauerstoffspezies verantwortlich sind, sowie ob eine antioxidative Therapie mit einem spezifischen NADPH-Oxidaseinhibitor die Ausbildung einer vaskulären Dysfunktion in Mausmodellen verringern oder gar stoppen kann. Somit könnten auf Grund der Ergebnisse dieser Studie neue, verbesserte Therapieformen zur Senkung des kardiovakulären Risikos von RA-Patienten aufgezeigt werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Perry J. Blackshear