Enzymes of the sphingolipid metabolism as potential prognostic markers for breast cancer patients - and the impact of a anti-hormone therapy
Final Report Abstract
Sphingolipide sind ein essentieller Bestandteil der eukaryotischen Zellmembran, weisen aber auch die Eigenschaft auf, als intrazelluläre Botenstoffe fungieren zu können. Dieser Signalcharakter zeigt sich auch in Prozessen, die mit Tumorentstehung in Verbindung stehen. Im Rahmen dieses Antrages konnte gezeigt werden, dass Sphingolipid-metabolisierende Enzyme abhängig vom Estrogenrezeptor (ER)-Status reguliert werden und dementsprechend als prognostischer Marker für Brustkrebspatientinnen fungieren können. Überraschenderweise konnten auch Unterschiede bezüglich der Konzentration weiterer Lipidspezien, wie zum Beispiel von Etherlipiden, festgestellt werden. Untersuchungen der zellulären Auswirkungen der unterschiedlichen Etherlipidlevel und wie diese reguliert werden, sind für die Zukunft unabdingbar. Weiter konnte gezeigt werden, dass der G-Protein gekoppelte ER 1 (GPER1) das Brustkrebszellwachstum verlangsamt und vermutlich mitophagische Prozesse induziert, die die Zelle vor dem programmierten Zelltod (Apoptose) schützen. Dies geht mit einer Resistenz der Brustkrebszellen gegenüber Zytostatika einher. Die Effekte werden teilweise über eine GSK-3β-abhängige Regulation des Sphingolipidstoffwechselenzyms CerS5 vermittelt. Zusätzlich werden durch GPER1 weitere, in den Sphingolipidstoffwechsel involvierten Enzyme, reguliert. Die Ergebnisse geben neue Einsichten in die Rolle von GPER1 in die Aktivierung von Sphingolipidsignalwegen und wie dementsprechend zelluläre Prozesse, wie beispielsweise das Tumorzellüberleben nach Chemotherapie, beeinflusst werden. Neben diesen transkriptionalen Regulationsmechanismus konnte im Rahmen dieses Antrages auch ein posttranskriptionaler Regulationsmachanismus der CerS2 aufgedeckt werden. Es hat sich gezeigt, dass die CerS2 posttranskriptional über Stabilisierung der mRNA mittels Polyadenylierung reguliert ist. Dieses Ergebnis ist vor allem in Kontext einer Chemotherapie wichtig. Auch die Glucosylceramidsynthase (GCS) ist in die Entwicklung von Zytostatikaresistenzen involviert. Es konnte gezeigt werden, dass eine Überexpression der GCS zur Doxorubicin-Resistenz und einer verstärkten Brusttumorzellproliferation führt. Diese zellulären Effekte werden durch eine veränderte Zusammensetzung, beziehungsweise veränderte Anzahl, sogenannter Glykosphingolipidangereicherter Mikrodomänen (GEMs) vermittelt sind. Dabei führt die Akkumulation von Glucosylceramid (GlcCer) zur Aktivierung membranärer Proteine, was in einer verstärkten Genexpression des Multidrug resistance protein 1 (MDR1) resultiert. Diese Ergebnisse sind wichtig, da sie aufzeigen, dass die GCS verschiedene zelluläre Effekte vermittelt, die einen massiven Einfluss auf das Brusttumorzellwachstum haben. Zusätzlich konnte eine GCS-abhängige Steigerung der Glutaminaufnahme in Brusttumorzellen festgestellt werden. Das Glutamin wird für die Abwehr von Reaktiver Sauerstoffspezie (ROS) im Kontext der oxidativen Stressantwort verwendet. Außerdem wird das Glutamin in den Zitratzyklus geschleust, sodass dieser beschleunigt abläuft und gewährleistet, dass GCS-überexprimierende Zellen ihren Proliferationsvorteil aufrechterhalten können. Die Studie zeigt, dass es eine molekulare Verbindung zwischen Glykosphingolipiden (GSL) und dem Glutaminstoffwechsel in Brustkrebszellen gibt, was eine völlig neue molekulare Verbindung darstellt und Grundlage weiterer Studien ist.
Publications
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