Gewebespezifische Rolle von ADAM-Proteasen in infektiösen Lungenerkrankungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Daniela Yildiz
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 274881547

Die Lunge ist normalerweise durch das Epithel und residente Alveolarmakrophagen als erste Barriere vor bakteriellen Infektionserkrankungen geschützt. Wird diese jedoch zerstört, kommt es zu einer Entzündungsantwort, die sich entweder nach Beseitigung des Pathogens vollständig auflöst oder zu einem permanenten Schaden der Lunge führt. Die Abfolge aus Leukozytenrekrutierung, Permeabilitätsänderungen, Gewebeschaden und Initiation der Reparatur wird durch das Zusammenspiel von löslichen und membrangebundenen Mediatoren aus Endothelzellen, Zellen der glatten Muskulatur, Epithelzellen und Leukozyten reguliert. Viele dieser Moleküle wie z.B. Zytokine, Chemokine, Zytokinrezeptoren, Adhäsionsmoleküle, Wachstumsfaktoren, Scavenger und Pattern Recognition Rezeptoren und Oberflächenproteoglykane, existieren als transmembrane Formen und werden durch die Disintegrin und Metalloproteinasen (ADAM) 10 und 17 durch die proteolytische Abspaltung der Ektodomäne (Shedding) freigesetzt. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass ADAM10 und 17 in der Lunge zellspezifisch zu einer akuten Entzündung beitragen. Sie erfüllen Funktionen in der Regulation der endothelialen Permeabilittät, der Sekretion proinflammatorischer Mediatoren durch glatte Muskelzellen und der Migration von Leukozyten. Die Beteiligung von ADAM Proteasen an der bakteriellen Abwehr in der Lunge ist bislang weitestgehend unerforscht. Erste Daten haben gezeigt, dass ADAM10 und ADAM17 unterschiedlich in die Phagozytose von Bakterien und die Apoptose von Endothel- und Epithelzellen involviert sind. Die mRNA-Expression von ADAM10 und 17 wurde nach BCG-Infektion unterschiedlich herunter- bzw. heraufreguliert. Des Weiteren konnten erhöhte Mengen von Shedding-Substraten (CXCL16 und JAM-A) in der bronchalveolären Lavage von S. pneumoniae-infezierten Mäusen nachgewiesen werden. Unsere Hypothese ist, dass ADAM-Proteasen zellspezifisch zur Entwicklung bakterieller Pneumonien beitragen, indem sie die Partikelaufnahme, die Aktivierung von Lungenzellen, den Gewebeschaden und die letztliche Entfernung der Bakterien aus der Lunge (Clearance) regulieren. Diese Hypothese wird detailliert an gewebe-spezifischen Knockoutmäusen in einem Modell für Gram-positive (S. pneumoniae) und in einem Modell für Gram-negative (P. aeruginosae) Infektionen untersucht. Die zugrundeliegenden Mechanismen werden in kultivierten Lungenzellen und Leukozyten analysiert. Unsere langfristige Absicht ist die Validierung von Nutzen und Nebenwirkungen einer ADAM10- oder 17-basierten Therapie in infektiösen Lungenerkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen