Th17-Signalwege in altersabhängigen Alloimmunreaktionen: Mechanismen und therapeutische Ansätze

• Antragsteller: Dr. Timm Heinbokel
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 275782478

Die komplexen und weitreichenden Folgen zunehmenden Alters auf alle Kompartimente des angeborenen sowie des adaptiven Immunsystems stellen vor dem Hintergrund kontinuierlich steigender Zahlen von älteren Transplantatempfängern und Organspendern eine drängende Herausforderung dar. Während schwächere Alloimmunreaktionen älterer Transplantatempfänger mit beeinträchtigten Effektor-T-Zell-Reaktionen und erhaltenen Funktionen regulatorischer T-Zellen verknüpft wurden, sind unlängst durch IL-17A angetriebene Alloimmunreaktionen als entscheidend für die häufigeren akuten Abstoßungsreaktionen nach Transplantation älterer Spenderorgane beschrieben worden.Obwohl Kostimulationsblockade mit CTLA4-Ig weite Verbreitung in der Immunsuppression nach Transplantation genießt, zeigte sich eine erfolgreiche kostimulatorische Interaktion als Voraussetzung für die Blockade von Th17-Reaktionen und die Erhaltung der Homöostase regulatorischer T-Zellen. Die Gabe von CTLA4-Ig führte in vorläufigen Experimenten zur deutlichen Verkürzung des Transplantatüberlebens, was auf eine Verstärkung vorbestehender Th17-Reaktionen in älteren Mäusen und die Veränderung des Th17/Treg-Gleichgewichtes durch CTLA4-Ig hinweist. Unser Ziel ist es daher, die zellulären und molekularen Reaktionen auf CTLA4-Ig im Alter in einem Mausmodell der heterotopen Herztransplantation zu definieren, unter Zuhilfenahme von FOXP3-GFP Mäusen sowie adoptivem Zelltransfer in RAG1-/- Mäuse zur Untersuchung der Konversion von Effektor-T-Zellen in Th17-Zellen und regulatorische T-Zellen in-vitro und in-vivo.Zunehmende Evidenz hat das Konzept der strikt pathogenen IL-17A-produzierenden Zelle in Frage gestellt, unter anderem mit einer unlängst veröffentlichten Studie über fehlende Pathogenität von Th17-Zellen unter Vorhandensein von TGFb1. Weiterhin ist Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) vor Kurzem als ein neuer Regulator der Differenzierung von T-Helfer-Zellen hervorgetreten. Interessanterweise war NAD+ in der Lage, die Konversion von regulatorischen T-Zellen in IL-17A-produzierende Zellen mit Koexpression von TGFb1 zu begünstigen, was zusammenfassend darauf hindeutet, dass CD4+IL-17A+-Zellen unter Vorhandensein von NAD+ ihre Pathogenität durch die Koexpression von TGFb1 verlieren. Nachdem wir in vorläufigen Experimenten ein signifikant verlängertes Transplantatüberleben in mit NAD+ behandelten Mäusen beobachten konnten, beabsichtigen wir daher, die immunsuppressiven Eigenschaften von NAD+-induzierten CD4+IL-17A+TGFb1+-Zellen im Rahmen von Alloimmunreaktionen als einen neuen immunsuppressiven Ansatz unabhängig von naiven CD4+ T-Zellen zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Stefan Tullius, Ph.D.