Einfluss und Rolle des Schilddrüsenhormon-Signalweges auf die hepatische Fibrogenese

• Antragsteller: Dr. Paul Manka
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 276096991

Die progrediente Leberfibrose kann als Endstrecke aller chronischen Lebererkrankungen angesehen werden. Die Initiierung der Fibrogenese ist der erste Schritt auf dem Weg zur Leberzirrhose und begünstigt die Entstehung des primären Leberzellkrebs. Sie stellt ein zunehmendes medizinisches sowie ökonomisches Problem dar, da ausgenommen der Lebertransplantation, keine effektiven Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Insbesondere fehlt es an Therapiemöglichkeiten die gezielt die Pathomechanismen der Fibrogenese behandeln. Die Leberfibrose ist durch die Akkumulation extrazellulärer Matrixproteine gekennzeichnet. Hepatische Sternzellen spielen eine zentrale Rolle in diesem Prozess. Die Schilddrüsenhormone (Thyroxin; T4 und Triiodthyronin; T3) haben einen erheblichen Einfluss auf Entwicklung, Wachstum, Zelldifferenzierung und auf den Metabolismus. Die Wirkungen erfolgen über die Schilddrüsenhormonrezeptoren von denen zwei Major-Formen mit gewebsspezifischer Verteilung existieren: Schilddrüsenhormon-Rezeptor alpha 1 (TRalpha) und beta 1 (TRbeta). In eigenen Vorarbeiten konnte aufgezeigt werden, dass hepatische Sternzellen TRalpha und TRbeta exprimieren. Die Behandlung mit transforming growth factor beta (TGF-beta; einem profibrotischen Zytokin) führt zu Herunterregulierung des Expression sowohl von TRalpha als auch von TRbeta. Eine Behandlung mit T3 hebt TGF-beta induzierte Effekte zumindest partiell auf. In dem hier beantragten Projekt soll daher der Einfluss des Schilddrüsenhormon-Signalweges in der hepatischen Fibrogenese evaluiert werden. Dabei wird insbesondere untersucht wie Schilddrüsenhormone die hepatische Sternzellantworten in Zellkultur beeinflussen. Weiter soll untersucht werden, ob Patienten mit chronischen Leberleiden einen gestörten Schilddrüsenhormon-Signalweg aufweisen. In Anschluss ist geplant Experimente mit Schilddrüsenhormon-Rezeptor defizienten Mäusen zur Bestätigung der physiologischen Relevanz in vivo durchzuführen. Die Ergebnisse des geplanten Projektvorhabens könnten nicht nur Erkenntnisse über neue Mechanismen der hepatische Fibrogenese generieren, sondern möglicherweise auch Hinweise auf neue Therapiestrategien bzw. -ziele aufzeigen. Unter Berücksichtigung der zunehmenden Problematik des Krankheitsbildes ist dieses zwingend erforderlich.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Dr. Wing-Kin Syn