Thyroid hormone signaling in hepatic fibrogenesis
Final Report Abstract
Die progrediente Leberfibrose kann als Endstrecke aller chronischen Lebererkrankungen angesehen werden. Die Initiierung der Fibrogenese ist der erste Schritt auf dem Weg zur Leberzirrhose und begünstigt die Entstehung des primären Leberzellkrebses. Sie stellt ein zunehmendes medizinisches sowie ökonomisches Problem dar, da ausgenommen der Lebertransplantation, keine effektiven Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Insbesondere fehlt es an Therapiemöglichkeiten die gezielt die Pathomechanismen der Fibrogenese behandeln. Die Leberfibrose ist durch die Akkumulation extrazellulärer Matrixproteine gekennzeichnet. Hepatische Sternzellen spielen eine zentrale Rolle in diesem Prozess. Die Schilddrüsenhormone (Thyroxin; T4 und Triiodthyronin; T3) haben einen erheblichen Einfluss auf Entwicklung, Wachstum, Zelldifferenzierung und auf den Metabolismus. Die Stimulation erfolgt über die Schilddrüsenhormonrezeptoren von denen zwei Major-Formen mit gewebsspezifischer Verteilung existieren: Schilddrüsenhormon-Rezeptor alpha 1 (TRα) und beta 1 (TRβ). In Vorarbeiten konnte bereits aufgezeigt werden, dass hepatische Sternzellen TRα und TRβ exprimieren. In dem durchgeführten Projekt wurde der Einfluss der Schilddrüsenhormone in der hepatischen Fibrogenese evaluiert. Dabei wurde insbesondere untersucht wie Schilddrüsenhormone die hepatische Sternzellantwort in Zellkultur beeinflussen. In ersten in vitro und in vivo Versuchen konnte aufgezeigt werden, dass die Expression der Schilddrüsenhormonrezeptoren TRα und TRβ in der Leber im Rahmen der Leberfibrogenese bei Maus und Mensch herunterreguliert wird. In Zellkulturexperimenten führte die Behandlung von hepatischen Sternzellen (HSC) mit „transforming growth factor beta“ (TGF-β; einem profibrotischen Zytokin) ebenfalls zur Herunterregulierung der Expression beider Rezeptoren. Interessanterweise wird die profibrotische Antwort der Sternzellen auf eine Behandlung mit TGF-β durch eine simultane Behandlung mit T3 abgeschwächt. So führt eine Behandlung mit T3 nicht nur zur verminderten Expression der mRNA profibrotischer Gene (αSMA, Collagen), sondern ebenfalls zur verminderten Phosphorylierung von SMAD Proteinen, welches einen wesentlichen downstream Vorgang in der Aktivierung des TGF-β Signalweges darstellt. Ferner konnte aufgezeigt werden, dass ebenfalls funktionelle Eigenschaften wie das durch TGF-β induzierte erhöhte Migrationspotential reduziert werden. In Einklang mit diesen Ergebnissen führt ein Knockdown des TRα-Zielgens zu einer erhöhten fibrotischen Aktivität muriner Sternzellen. Diese Ergebnisse konnten in MEF (mouse embryonic fibroblast)-Zellen aus Mäusen mit einem genetischen Knockout von TRα, die analog zu den vorherigen Experimenten behandelt wurden, bestätigt werden. Bemerkenswert ist, dass die Untersuchung von hepatischen Progenitorzellen (HPC), die ebenfalls eine zentrale Rolle in der Leberregeneration und der Fibrogenese einnehmen, zu ähnlichen Ergebnissen wie die der HSC führte. Diese Beobachtungen legen nahe, dass die Schilddrüsenhormonregulierung in Rahmen der Leberfibrogenese eingeschränkt ist. Die Interaktion von TRα mit TH reguliert den Phänotypen von HSC und zum Teilen auch von HPC über den TGF-β Signalweg, sodass die TH-TR Interaktion ein attraktives für die zukünftige Therapie der Leberfibrose darstellen könnte.
Publications
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(2015). Hepatitis E Virus Infection as a Possible Cause of Acute Liver Failure in Europe. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 13, 1836-1842-158
Manka, P., Bechmann, L.P., Coombes, J.D., Thodou, V., Schlattjan, M., Kahraman, A., Syn, W.-K., Saner, F., Gerken, G., Baba, H., et al.
-
(2016). Liver Failure due to Acute Viral Hepatitis (A-E). Visc Med 32, 80–85
Manka, P., Verheyen, J., Gerken, G., and Canbay, A.
-
(2016). Osteopontin is a proximal effector of leptinmediated non-alcoholic steatohepatitis (NASH) fibrosis. Biochim. Biophys. Acta 1862, 135–144
Coombes, J.D., Choi, S.S., Swiderska-Syn, M., Manka, P., Reid, D.T., Palma, E., Briones-Orta, M.A., Xie, G., Younis, R., Kitamura, N., et al.
