Der Einfluss von LRG1 (leucine-rich alpha-2-glycoprotein-1) auf die Struktur und Funktion okulärer Blutgefäße

• Antragstellerin: Dr. Alexandra Höh
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277082201

Vaskuläre Netzhauterkrankungen, wie die diabetische Retinopathie und die exsudative altersabhängige Makuladegeneration, gehören in den westlichen Industrienationen zu den häufigsten Erblindungsursachen. Bei diesen Erkrankungen kommt es zu einer Bildung von Neovaskularisationen und/oder einer Veränderung der Struktur vorbestehender Gefäße mit Leckage von Flüssigkeit ins umliegende Gewebe und Blutungen. Viele Mechanismen, die an der Koordination des Wachstums von Neovaskularisationen beteiligt sind, wie das Zusammenspiel von intrinsischen Signalstoffen in Endothelzellen und Signalen aus dem umgebenden Gewebe, sind unklar. Tatsächlich sind viele Moleküle, die an der Steuerung der pathologischen Angiogenese beteiligt sind, dieselben, die auch das normale Gefäßwachstum bei der physiologischen Angiogenese steuern. Dieses Paradoxon zeigt, dass die Bildung von Neovaskularisationen stark kontextabhängig ist und unterstreicht die Notwendigkeit, die Komplexität der lokalen Signalmuster, die zu unterschiedlichen Ergebnissen der Angiogenese führen, zu verstehen. Kürzlich wurde vom Gastlabor die Entdeckung eines proangiogenen sezernierten Glykoproteins, nämlich leucine-rich alpha-2-glycoprotein-1 (LRG1), berichtet. LRG1 induziert durch eine Modifikation des transforming growth factor-beta (TGFbeta)-Signalweges eine pathologische Angiogenese und wirkt hierbei unabhängig vom vascular endothelial growth factor (VEGF)-Signalweg. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, den Einfluss von LRG1 auf die Struktur und Funktion okulärer Blutgefäße zu untersuchen. Es soll die Frage geklärt werden, ob LRG1 bei der VEGF-vermittelten Angiogenese zu einem pathologischen disorganisierten Gefäßwachstum führt und ob es in Abwesenheit von LRG1 zu einem geordneten physiologischen Gefäßwachstum kommt. In dem geplanten Projekt werden zur Bearbeitung dieser Fragestellung okuläre Mausmodelle einer pathologischen Angiogenese benutzt: die Sauerstoff-induzierte Retinopathie, spontane choroidale Neovaskularisationen, Laser-induzierte choroidale Neovaskularisationen und die Induktion von Hornhaut-Neovaskularisationen. Es erfolgt in diesen Tiermodellen, die auch in LRG1-knockout-Mäusen oder in Wildtyp-Mäusen unter LRG1-Antikörperblockade induziert werden, eine detaillierte Untersuchung der vaskulären Struktur und Funktion der neu gebildeten Gefäße. Es wird hierbei sowohl untersucht, ob die Abwesenheit von LRG1 das Ausmaß der Neovaskularisationen reduziert, als auch, ob es zu einer Normalisierung von Gefäßstruktur und -funktion kommt. Dieses Forschungsprojekt soll insbesondere auch weitere Evidenz dazu liefern, ob eine Antikörperblockade von LRG1 therapeutisch genutzt werden könnte.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. John Greenwood, Ph.D.