Die Rolle hämatogener Monozyten und Makrophagen für vaskuläre Pathologie und Regeneration nach ZNS-Trauma

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Jander
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277319053

Vaskuläre Schädigung ist ein wichtiger Bestandteil des akuten ZNS-Traumas. Um die Entstehung sekundärer Pathologie wie progredienter Hämorrhagie und Ödembildung zu verhindern, müssen Schäden der vaskulären Strukturen rasch repariert werden. Zusätzlich kommt es zu einer massiven inflammatorischen Reaktion, die eine Aktivierung residenter ZNS-Makrophagen/Mikroglia und die hämatogene Infiltration von Monozyten, Granulozyten und Lymphozyten umfasst. Beim experimentellen Hirninfarkt konnten wir kürzlich zeigen, dass die Infiltration von Monozyten und deren nachfolgende Differenzierung zu reparativen Makrophagen eine wichtige Voraussetzung für die Stabilisierung von neugebildeten Gefäßen und die Vermeidung von sekundärer Hämorrhagie in der Infarktrandzone ist. Auf der anderen Seite können entzündliche Prozesse aber auch eine Exazerbation der Schädigung bewirken und Barrieren für axonale Regeneration aufbauen. Angesichts dieses Dilemmas zielen wir auf die Entwicklung neuer Therapiestrategien ab, die schädliche Auswirkungen der posttraumatischen Inflammation hemmen und gleichzeitig ihre Funktionen für Reparatur- und Regenerationsprozesse erhalten oder befördern. Wir postulieren, dass die frühe Rekrutierung von Monozyten unverzichtbar für die Gefäßreparatur ist, während die verzögerte Makrophagen-Antwort zu schädlichem ¿Remodeling¿ mit fibrotischer Narbenbildung führt und damit die axonale Regeneration behindert. Wir planen eine detaillierte Studie der hämatogenen Monozyten/Makrophagen-Antwort im Hinblick auf ihre Funktion für vaskuläre Pathologie und Regeneration nach ZNS-Trauma. Die folgenden Fragen sollen beantwortet werden: 1.) Wie ist der zeitliche Ablauf der hämatogenen Monozyten-Rekrutierung und Differenzierung beim Rückenmarkstrauma und welche molekularen Mechanismen liegen dem zugrunde? 2.) Gibt es Unterschiede zwischen traumatischer und ischämischer Rückenmarksschädigung und zwischen unterschiedlichen ZNS-Kompartimenten (Rückenmark, Sehnerv, Gehirn)? 3.) Welche differentielle Funktionen haben Monozyten und Makrophagen für die Wiedererrichtung vaskulärer Schrankenfunktionen, fibröse Narbenbildung und axonale Regeneration? 4.) Welche molekularen Zielpunkte können für neue Therapieansätze identifiziert werden?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Privatdozent Dr. Michael Gliem