Target-spezifische Metallkomplexe gegen Tumormetastasierung und -vaskularisierung

• Antragsteller: Professor Dr. Rainer Schobert
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278267910

Über 90% der jährlich acht Millionen Krebstoten sterben an Metastasen. Während die Behandlung der Primärtumoren große Fortschritte gemacht hat, beschränkt sich die Metastasekontrolle meist auf Vorsorgeuntersuchungen möglicher Zielorgane und die Verfolgung von Tumormarkern. Bis heute wurde noch kein einziges dediziert antimetastatisches Arzneimittel zugelassen. Dieses Projekt entwickelt Wirkstoffe, die spezifisch mit Schlüsselproteinen einzelner Stadien des Metastasierungsprozesses interagieren, also z.B. der Invasion von Krebszellen in Nachbargewebe und der Vaskularisierung wachsender Mikrotumoren.Strukturell sind es Komplexe später Übergangsmetalle mit Chelat- und Carbenliganden, die sich von inherent bioaktiven Naturstoffen ableiten. Die Affinität und Wirkung dieser Komplexe gegenüber bestimmten Zielproteinen läßt sich durch Modifikation der organischen Liganden und durch Nutzung der Redoxeigenschaften und der Koordinationsmodi und -geometrien der Zentralmetallfragmente in vielfältiger Weise fein abstimmen.In der zweiten Förderperiode werden einerseits Komplextypen weiterentwickelt, die sich bereits als Inhibitoren prometastatischer Proteine erwiesen, z.B. Metallocenyl–Sphingoid Komplexe, die prometastatische Ceramidase hemmen. Andererseits werden auch neue Komplexmuster konzipiert, mit Liganden abgeleitet von bekannten Krebstherapeutika mit nur schwach antimetastatischer Wirkung. Ziel ist dabei die Verstärkung letzterer und die Optimierung der pharmakologischen Eigenschaften. Beispiele sind neue Inhibitoren des angiogenenen, prometastatischen Hypoxia-inducible Factors sowie Komplexderivate des klinisch häufig verwendeten Antimetaboliten Fludarabin.Die neuen Komplexe werden mit einer Vielzahl von in vitro Tests evaluiert, aber auch in vivo, z.B. an in Hühnereier implantierten Mikrotumoren, oder im Zebrafisch. Studien an stammzell-artigen zirkulierenden epithelialen Tumorzellen aktueller Krebspatienten sollten sogar eine Voraussage der Wirkung neuer Komplexe an zukünftigen Metastasen der Patienten erlauben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen