Metal complexes targeting tumour metastasis and vascularisation on a cellular and molecular level
Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
Final Report Abstract
Das Projekt hatte die Entwicklung von Metallkomplexen zum Ziel, die selektiv und therapeutisch nutzbar mit bestimmten, für das Wachstum von Tumoren relevanten "targets" (Proteine, Enzyme, zelluläre Bestandteile) wechselwirken. Anders als bei derzeit klinisch verwendeten zielgerichteten Wirkstoffen ("targeted drugs") sollte diese Selektivität nicht durch Anbindung an große Antikörper vermittelt werden, die häufig von der Immunabwehr eliminiert werden, sondern durch die Ladung, Lipophilie, "steuernde" Liganden oder Geometrie ("Konfiguration") der Komplexe. So wurde ein N-Metallocenoylsphingosin als zielgerichteter Inhibitor der pro-metastatischen Ceramidase mit besserer Wirkung als die etablierter Inhibitoren identifiziert. Die Entwicklung antitumoraler Metallkomplexe, deren Wirkort in Tumorzellen sich durch Sekundärliganden am Metall steuern läßt, gelang für Gold- und Platinverbindungen. Während die Goldkomplexe je nach Steuerligand verschiedene molekulare Targets (DNA, Thioredoxin-Reduktase, lysosomale Membranen) adressierten, aber jedesmal p53-abhängigen Tumorzelltod ("Apoptose") auslösten, führten die Platinkomplexe bei Interferenz mit verschiedenen targets dann auch zu verschiedenen makroskopischen Effekten. Solche "gelenkten" Metallotherapeutika sollten niedriger dosierbar sein und zu geringeren Nebenwirkungen führen. Es wurden auch Komplexe mit Liganden entwickelt, die sich von etablierten antimetastatischen Wirkstoffen ableiten. So zeigten N-heterocyclische Carbenkomplexe ("NHC-Komplexe") von Gold(I) mit Liganden, die bekannten Inhibitoren des prometastatischen Hypoxia-inducible factor (HIF) ähneln, sowie Phosphan(9-ribosylpurin-6-thiolato)gold(I) Komplexe zusätzliche pleiotrope Wirkungen durch Interaktion mit mehreren Targets. NHC-Komplexderivative des klinik-etablierten Antimetaboliten Fludarabin waren dagegen lediglich stärker cytotoxisch als Fludarabin. Während die klinisch genutzten Platinkomplexe Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin alle ciskonfiguriert sind, monomodale Wirkmechanismen haben (DNA als einziges Target), und rasch zu tumoraler Resistenz führen, wurden nun trans-konfigurierte Platin-NHC-Komplexe mit Aktivität auch gegen Cisplatin-resistente Tumorzellinien entwickelt, die mit anderen Targets als DNA interagieren, und einen pleiotropen, weniger "resistenz-anfälligen", Wirkmechanismus zeigen. Daneben wurden in Kooperationen mit externen Gruppen auch Metallkomplexe für andere Indikationen synthetisiert und mit positiven Ergebnissen getestet, z.B. Pt-Komplexe gegen H. pylori (M. v. Pettenkofer-Institut München) und antiparasitäre NHC-Gold-Komplexe.
Publications
- Adjusting the DNA interaction and anticancer activity of Pt(II) N-heterocyclic carbene complexes by steric shielding of the trans leaving group. J. Med. Chem. 58, 2015, 6283
Münzner J.K., Rehm T., Biersack B., Casini A., deGraf I.A.M., Worawutputtapong P., Noor A., Kempe R., Brabec V., Kasperkova J. Schobert R.
(See online at https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00896) - Ferrocenyl-coupled N-heterocyclic carbene complexes of gold(I): a successful approach to multinuclear anticancer drugs. Chem. Eur. J. 22, 2016, 18953
Münzner J.K., Biersack B., Albrecht A., Rehm T., Lacher U., Milius W., Casini A., Zhang J.-J., Ott I., Brabec V., Stuchlikova O., Andronache I. C., Kaps L., Schuppan D., Schobert R.
(See online at https://doi.org/10.1002/chem.201604246) - Targeting transcriptioncoupled nucleotide excision repair overcomes resistance in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 31, 2017, 1177
Lohmann G., Vasyutina E., Blöhdorn J., Reinart N., Schneider J., Babu V., Knittel G., Mayer P., Prinz C., Biersack B., Münzner J.K., Efremov D.G., Chessa L., Herling C.D., Stilgenbauer S., Hallek M., Schobert R., Reinhardt C., Schumacher B., Herling M.
(See online at https://doi.org/10.1038/leu.2016.294) - A new 4-(pyridinyl)-4H- benzo[g]chromene-5,10-dione ruthenium(II) complex inducing senescence in 518A2 melanoma cells. J. Bioinorg. Chem. 24, 2019, 647
Gold M., Mujahid Y., Ahmed K., Biersack B., Schobert R.
(See online at https://doi.org/10.1007/s00775-019-01677-y) - Anticancer properties of a new nonoxido vanadium(IV) complex with a catechol-modified 3,3'-diindolylmethane ligand. J. Inorg. Biochem. 194, 2019, 1
Dankhoff K., Ahmad A., Weber B., Biersack B., Schobert R.
(See online at https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2019.02.005) - Copper(II) complexes with tridentate Schiff base-like ligands: solid state and solution structures and anticancer activity. Dalton Trans. 48, 2019, 15220
Dankhoff K., Gold M., Kober L., Schmitt F., Pfeifer L., Dürrmann A., Kostrhunova H., Rothemund M., Brabec V., Schobert R., Weber B.
(See online at https://doi.org/10.1039/c9dt02571e) - Synthesis, structures and cytotoxic effects in vitro of cis- and trans-[PtIVCl4(NHC)2] complexes and their Pt(II) precursors. Dalton Trans. 48, 2019, 16358
Rehm T., Rothemund M., Dietel T., Kempe R., Schobert R.
(See online at https://doi.org/10.1039/c9dt02438g) - A multitarget gold(I) complex induces aneuploidy-dependent cytotoxicity in HCT-116 cells. Angew. Chem. Int. Ed. 59, 2020, 16795
Zhang J.-J., Abu el Maaty M.A., Schmidt C., Muenzner J.K., Schobert R., Wölfl S., Ott I.
(See online at https://doi.org/10.1002/anie.202006212) - Antitumoral effects of mitochondria-targeting neutral and cationic cis-[bis(1,3-dibenzylimidazol-2-ylidene) (L)Cl]Pt(II) complexes. Dalton Trans. 49, 2020, 8901
Rothemund M.; Bär S.I.; Rehm T.; Kostrhunova H.; Brabec V.; Schobert R.
(See online at https://doi.org/10.1039/d0dt01664k) - Inhibition of type IV secretion activity and growth of Helicobacter pylori by cisplatin and other platinum complexes. Frontiers Cell. Infect. Microbiol. 10, 2020, 602958
Lettl C., Schindele F., Testolin G., Bär A., Rehm T., Brönstrup M., Schobert R., Bilitewski U., Haas R., Fischer W.
(See online at https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.602958) - N-Metallocenoylsphingosines as targeted ceramidase inhibitors: syntheses and antitumoral effects. Bioorg. Chem. 97, 2020, 103703
Rothemund M., Bär A., Klatt F., Weidler S., Köhler L., Unverzagt C., Kuhn C., Schobert R.
(See online at https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2020.103703) - Guided antitumoral drugs: (imidazol-2-ylidene)(L)gold(I) complexes seeking cellular targets controlled by the nature of ligand L. Chem. Eur. J. 27, 2021, 5003
Bär S.I., Gold M., Schleser S.W., Rehm T., Bär A., Köhler L., Carnell L.R., Biersack B., Schobert R.
(See online at https://doi.org/10.1002/chem.202005451) - Antiparasitic activities of bimetallic N-heterocyclic carbene gold(I) complexes with ferrocene ligands: relevance of chlorido and phosphino ligands. Appl. Organomet. Chem. 36, 2022, e6952
Al Nasr I.S., Weise M., Koko W.S., Khan T.A., Schobert R., Biersack B.
(See online at https://doi.org/10.1002/aoc.6952) - Revisiting the anticancer properties of phosphane(9-ribosylpurine-6-thiolato)gold(I) complexes and their 9H-purine precursors. J. Biol. Inorg. Chem. 27, 2022, 731
Kober L., Schleser S.W., Bär S.I., Schobert R.
(See online at https://doi.org/10.1007/s00775-022-01968-x) - Trans-[bis(benzimidazol-2-ylidene)dichlorido]platinum(II) complexes with peculiar modes of action and activity against cisplatin resistant cancer cells. J. Inorg. Biochem. 238, 2023, 112028
Bär S.I., Schleser S.W., Oberhuber N., Herrmann, A., Schlotte L., Weber S.E., Schobert R.
(See online at https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2022.112028)
