Detailseite
Projekt
Die C5a/C5aR1 Achse als Regulator der Glykosylierung autoreaktiver IgG Antikörper in Pemphigoid Erkrankungen
Antragsteller
Professor Dr. Jörg Köhl
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269234613
Die Ablagerung autoreaktiver IgG Antikörper (AAk) an der dermo-epidermalen Junktionszone (DEJ) und die Aktivierung des Komplementsystems (CS) sind charakteristisch für Pemphigoid-Erkrankungen. Die Ablagerung von AAK ist notwendig, aber nicht ausreichend für die Induktion der Entzündung der Haut in Pemphigoiden, da sie den klinischen Symptomen oft weit vorausgeht. Zusätzlich zum IgG-Isotyp determiniert die IgG Fc Glykan-Zusammensetzung das entzündliche Potenzial der AAk. Tatsächlich supprimieren IgG Fc Glykane mit terminalen Galaktosyl- oder Sialylresten die Entzündung, wohingegen nicht-galaktosylierte IgG (G0) proinflammatorisch wirken. Während der 1.FP fanden wir im aktiven Modell der Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) einen höheren Anteil von G0 IgG1 AAk in EBA-sensitiven C57BL/6S als in EBA-resistenten C57BL76/J Mäusen. Der Anstieg von G0 IgG AAk war assoziiert mit einer Reduktion von einfach galaktosylierten sowie von sowohl galaktosylierten als auch sialylierten AAks. Überraschend zeigte sich ein starker Einfluss des CS, insbesondere des C5 Spaltprodukts C5a, auf die IgG Fc-Glykosylierung. Ähnlich den EBA-resistenten Tieren fanden wir in C5a Rezeptor 1 (C5aR1)-defizienten Tieren wenig G0 IgG1 AAk, assoziiert mit einem hohen Anteil von antiinflammatorischen, hoch-galaktosylierten IgG1 AAk, wovon einige auch hoch-sialyliert waren. Zudem kontrollierte die C5a/C5aR1 Achse auch die Glykosylierung von IgG2-AAks und die Häufigkeit von Kollagen Typ VII-spezifischen IgG2-Serum-AAKs, die in C5aR1-/--Mäusen deutlich geringer als in WT Mäusen war. Darüber hinaus zeigten C5aR1-/--Mäuse keine Hautläsionen. Erste Daten legen zudem nahe, dass die C5a/C5aR1-Achse die Expression der 1,4-Galaktosyltransferase in B Zellen reguliert. Basierend auf diesen Ergebnissen gehen wir davon aus, dass sich die IgG Fc Glykan-Zusammensetzung in klinisch manifesten Pemphigoiderkrankungen von einem anti- zu einem proinflammatorischen Phänotyp verschiebt, und dass diese Veränderung die IgG vermittelte CS Aktivierung in der Haut verstärkt. Die dadurch gesteigerte Generierung von C5a aktiviert den C5aR1 auf Zellen des angeborenen Immunsystems und induziert eine Kette von Ereignissen, die am Ende die Galakto- und Sialylierung von IgG-AAk inhibieren. Während der 2. FP wollen wir die IgG Fc Glykosylierungsmuster im aktiven EBA-Modell und in PD Patienten weiter untersuchen sowie die Mechanismen aufklären, die der C5aR1-vermittelten Regulation der IgG AAK-Glykosylierung zugrunde liegen. Translational wollen wir die Auswirkungen der präventiven und therapeutischen C5aR1-Blockade insbesondere im Hinblick auf die IgG AAk-Produktion und Glykosylierung untersuchen. Die Bestimmung der IgG Fc Glykosylierungsmuster in Pemphigoidpatienten könnte als neuer Biomarker zur Früherkennung von Rezidiven und zur Steuerung einer Immuntherapie dienen. Der Einsatz von C5aR1-Inhibitoren im aktiven EBA-Modell könnte zudem Vorreiter für den klinischen Einsatz von C5aR1-Blockern in PD Patienten sein.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
