Kleintierechokardiographiegerät
Final Report Abstract
Im Institut für Pharmakologie werden Signalwege, die zu Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen führen, untersucht, um neuartige pharmakologische Targets und Therapiekonzepte für Patienten mit Herzkrankheiten zu entwickeln. Die Phosphodiesterase 2 (PDE2) ist ein Enzym, das den beta-adrenergen Weg des sympathischen Nervensystems direkt in der Zielzelle über den vermehrten Abbau des Signalstoffes cAMP zu hemmen vermag. Herzspezifisch PDE2 überexprimierende Tiere zeigen auch im Alter eine normale Herzfunktion (gemessen mittels Echokardiographie) sowie einen deutlichen Schutz von Herzrhythmusstörungen und ein verlängertes Überleben. Auch herzspezifisch PDE2-defiziente Tiere weisen eine im Vergleich zu Kontrollen normale Herzfunktion auf. Die Konsequenzen des PDE2 Verlustes unter pathophysiologischen Bedingungen sind derzeit Gegenstand unserer Untersuchungen. Unsere Daten weisen darauf hin, dass Aktivierung von PDE2 ein vielversprechendes Therapiekonzept darstellen könnte. Ein weiterer vielversprechender Signalweg wird durch die Polo-like Kinase 2 (PLK2) vermittelt. PLK2 ist bei der Entstehung von Vorhofflimmern, der häufigsten Herzrhythmusstörung des Menschen involviert, wo sie heruntergeregelt ist. PLK2 defiziente Mäuse weisen eine deutliche Fibrosierung des Herzens auf, die Herzfunktion in der Echokardiographie zeigt eine deutliche Beeinträchtigung der Füllung des Herzens im Sinne eines Herzversagens mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF). Die Vorhoffunktion der Tiere wird derzeit untersucht. Neprilysin Inhibition stellt das klinisch erfolgreichste neue Therapiekonzept in der Herzinsuffizienz Therapie dar. Allerdings sind zugrundeliegende Signaltransduktionswege weiterhin unklar. Wir konnten zeigen, dass Neprilysin Inhibition (durch LCZ696, zusammen mit AT 1 Rezeptorblockade) synergistisch mit der Inhibition der Sheddase ADAM10 wirkt und die Herzfunktion (echokardiographisch gemessen) von Mäusen nach Herzinfarkt verbessert. Im Institut für Physiologie wird die Rolle des anti-inflammatorischen Faktors Del-1 bei Herzerkrankungen untersucht. Überexpression oder Gabe von Del-1 in Mäusen mit Bluthochdruck führte zu einer Reduktion von Endorganschäden wie Inflammation, Fibrose und Hypertrophie des Herzens. Die Klinik für Innere Medizin und Kardiologie des Herzzentrums Dresden verwendet das Kleintierecho zur Untersuchung der Rolle des Transkriptionsfaktors SOX9 bei der Entwicklung von Herzhypertrophie. Deletion von SOX9 in Mäusen führte zu einer Verzögerung der Entwicklung von Fibrose und Hypertrophie in Mäusen mit Druckbelastung des Herzens, allerdings hatte sie keinen protektiven Effekt auf die Herzfunktion. Die Klinik für Herzchirurgie untersucht mit Hilfe des Echokardiographiegerätes die Aortenklappenfunktion in Mäusen. Hier konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Losartan, einem klinisch eingesetzten Angiotensin II Rezeptorblocker, zu einer Verbesserung der Aortenklappenfunktion in Mäusen mit Stoffwechselerkrankung (Apolipoprotein E Knockout) unter Hochfettdiät führt. Das angeschaffte Gerät eignet sich selbstverständlich für die Ultraschall-basierte Untersuchung aller geeigneten Organe des Körpers. So untersucht eine Arbeitsgruppe der Nephrologie der Klinik für Innere Medizin III des Universitätsklinikums Dresden mit seiner Hilfe die Nieren von Mäusen. Hier können in vivo Nierengröße und Nierendurchblutung nichtinvasiv dargestellt werden. Die laufenden Untersuchungen haben gezeigt, dass TSC1-defiziente Mäuse deutlich vergrößerte Nieren und erhöhte Gefäßwiderstände in den Nierenarterien aufweisen.
Publications
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Loss of Sox9 in cardiomyocytes delays the onset of cardiac hypertrophy and fibrosis. International Journal of Cardiology, 282, 68-75.
Schauer, Antje; Adams, Volker; Poitz, David M.; Barthel, Peggy; Joachim, Dirk; Friedrich, Janet; Linke, Axel & Augstein, Antje
