Alterung hämatopoetischer Stammzellen und epigenetische Veränderungen: ein Weg zur Stammzellverjüngung.

• Antragstellerin: Professorin Maria Carolina Florian, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279873534

Adulte, somatische Stammzellen sind für die Gewebehomeostase essentiell. Ein Verlust der Stammzellaktivität trägt zum Funktionsverlust von Geweben im Alter bei. Dieser alterungsassoziierte Funktionsverlust somatischer Stammzellen kann durch spezifische pharmakologische Substanzen verbessert werden. Dies zeigt, dass der Funktionsverlust von gealterten Stammzellen und Geweben reversibel ist.Neuere Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass epigenetische Veränderungen eine zentrale Rolle bei der Regulation der Alterung von Stammzellen einnehmen. Meine kürzlich publizierten Daten zeigen, dass die acetylierte Form von Histon 4 an Lysin 6 (AcH4K16, ein epigenetischer Marker) mit dem Alter in hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) abnimmt, unddass sich die Lokalisierung des Markers innerhalb des Zellkerns mit dem Alter verändert. Diese alterungs-assoziierte Veränderung in AcH4K16 wird von einer erhöhten Aktivität der kleinen RhoGTPase Cdc42 in alten Stammzellen verursacht und spielt eine kausale Rolle in der Alterung und der Verjüngung von HSC. Die zellulären und molekularen Mechanismen dieser neu beschriebenen Cdc42-AcH4K16 Achse sind allerdings noch nicht verstanden.Die zentrale Hypothese des vorliegenden Antrags ist, dass HSCs mit einer bestimmten epigenetischen Signatur hinsichtlich der Acetylierung von Histon 4 sowie der räumlichen Organisation von Chromatin (strukturelle Organisation der Chromosomen, Nukleoli und der Chromozentren im Kern) ausgestattet sind. Diese epigenetische Signatur ändert sich mit der Alterung von HSCs und beeinflusst möglicherweise die Stammzellfunktion mittels einer unvollständigen Übertragung von epigenetischen Informationen auf Tochterzellen während der HSC Teilung. Die Aktivität von Cdc42 reguliert in diesem Prozess das Niveau und / oder die Verteilung von acH4K16 und auch die Chromatinorganisation in HSCs.Daher untersucht der vorliegende Antrag (OBJ.1) Mechanismen der Etablierung und der Erhaltung einer bestimmten epigenetischen Signatur in HSCs, (OBJ. 2) die Auswirkungen der Veränderung dieser mit dem Alter in Bezug auf den Modus der Stammzellenteilung und dem Potential von Tochterzellen, (OBJ. 3) und wie die Cdc42 Aktivität die epigenetische Signatur von HSCs reguliert.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Heinrich Leonhardt; Professor Dr. Christoph Plass; Professor Dr. Yi Zheng