RIPK1-abhängige Zelltod- und Zelltod-Response Signalwege in der Leberschädigung und Leberkrebsentstehung

• Antragsteller: Professor Dr. Tom Lüdde, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279874820

Der programmierte Zelltod stellt ein grundlegendes biologisches Paradigma dar, das bei fast jeder Leberkrankheit die Langzeitfolgen bestimmt. In der Leber ist Zelltod und die damit verbundene Entzündung eng mit der Entwicklung von Fibrose, Zirrhose und Leberzellkarzinom (HCC) verbunden. Dementsprechend entwickelt sich das HCC fast ausschließlich bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung (CLD), wobei der Zelltod der zugrundeliegende Trigger dieser Sequenz ist, die zu Krebs führt. Die Erkenntnisse, die in der vorangegangenen Förderperiode meines DFG-Einzelantrages gewonnen wurden, zeigten, dass der Zelltodregulator RIPK1 eine fundamentale Rolle bei der Regulation des programmierten Zelltodes, der kompensatorischen Regeneration, der Leberentzündung und der Karzinogenese in der Leber spielt. Darüber hinaus legten unsere Daten nahe, dass eine posttranslationale Modifikation von RIPK1 für seine Rolle als Signalknoten in der Hepatokarzinogenese entscheidend sein könnte. In diesem Folgeantrag bauen wir auf der erfolgreichen vorangegangenen Förderperiode, auf wichtigen unveröffentlichten Ergebnissen und auf neuen experimentellen Tools auf, die wir entwickelt haben und die uns in die Lage versetzen, funktionell zu untersuchen, wie genau bestimmte Signalwege die Funktion von RIPK1 in der Hepatokarzinogenese regulieren können. Dazu werden wir sowohl innovative experimentelle Techniken als auch innovative neu generierte Mausmodelle verwenden. Darüber hinaus werden wir im translationalen Teil dieses Antrages analysieren, wie diese experimentell charakterisierten Signalwege die Bildung von Leberkrebs bei menschlichen Patienten mit chronischer Lebererkrankung beeinflussen. Spezifisch möchten wir in diesem Antrag folgende Aspekte der Rolle von RIPK1-modulierenden Signalwegen in der Hepatokarzinogenese untersuchen: - Die Rolle von TBK1/IKKepsilon in der Regulation von programmiertem Zelltod in Hepatozyten- Die molekulare Funktion von TBK1/IKKepsilon und ihre Wechselwirkungen mit RIPK1 in der Vermittlung der HCC Entstehung in vivo- Die molekulare Funktion von Gasdermin D und Gasdermin E in Hepatozyten- Die Spezifische Rolle von Gasdermin D und GasderminE in der TAK1/RIPK1-abhängigen Hepatokarzinogenese- Die prognostischen Relevanz der Signalmodule TBK1/IKKepsilon und Gasdermin D/E und ihrer Interaktion mit RIPK1 in der humanen HCC-EntstehungDurch diese Untersuchungen möchten wir ein tieferes Verständnis für die molekularen Zusammenhänge gewinnen, wie genau bestimmte Signalwege die Funktion von RIPK1 in der Hepatokarzinogenese regulieren. Wir erwarten auch, dass wir durch diese Untersuchungen neue vielversprechende Kandidaten für pharmakologische Zielstrukturen identifizieren werden, die für die Risikorädiktion sowie für chemopräventive Strategien gegen HCC bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung verwendet werden könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen