Mechanisms and relevance of the Mucin 1-associated autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease
Final Report Abstract
Nierenerkrankungen sind in der Bevölkerung häufig und bedeuten für den entsprechenden Patienten folgenschwere Konsequenzen. Leider besteht für viele Vorgänge ein unzureichendes Verständnis und für kaum eine Nierenerkrankung eine wirklich gezielte Therapie. Die autosomal dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankung (englisch ADTKD) geht mit einer sehr frühzeitigen Vernarbung der Niere einher, welches in späteren Stadien Kennzeichen aller Nierenerkrankungen ist. Wir erhoffen uns daher, durch Bearbeitung der molekularen Zusammenhänge der ADTKD, neue Mechanismen zu identifizieren, die für Nierenerkrankungen generell von Bedeutung sind. Die wahrscheinlich häufigste Subform der ADTKD wird durch eine einzige Mutation im Mucin 1 Gen (MUC1) verursacht, welches einen hochkomplexen Aufbau zeigt und daher die Diagnose nur in wenigen Labors weltweit gestellt werden kann. Die Zielsetzung des Projektes war es, das Verständnis für die Zusammenhänge der Krankheitsentstehung zu verbessern, die Diagnostik zu erleichtern, sowie die Häufigkeit der ADTKD Erkrankungen zu definieren. Die molekularbiologisch anspruchsvolle Situation hat nicht alle Arbeiten zugelassen. Es ist uns aber gelungen, grundlegende Informationen über die pysiologische Mucin 1 Expression, sowie des mutierten Proteins in der menschlichen Niere zu erheben. Diese Daten umfassen einerseits wichtige grundlegende Informationen über die Funktion beider Proteine. Andererseits haben wir durch den spezifischen Nachweis des mutierten Mucin 1 Proteins die Möglichkeit eines nicht-genomischen diagnostischen Tests aufgezeigt, um zahlreichen Labors und demnach Patienten den Weg zur Diagnose zu ermöglichen. Wir haben darüber hinaus in Kooperation mit anderen Arbeitsgruppen die Komplexität des MUC1 Genes näher charakterisieren können, sowie eine neue genetische Grundlage mitochondrialer Erkrankungen identifizieren können, die sich klinisch gleichartig darstellt. Mehrere Arbeiten sind angestossen, z.B. die Durchführung einer epidemiologischen Studie für ADTKD, sowie die Generierung von MUC1 mutierten transgenen Mäusen und sollten innerhalb des nächsten Jahres wichtige neue Daten generieren.
Publications
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ADTKD, Der Nephrologe
Eckardt / Wiesener
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ADTKD, Der Nephrologe
Knaup / Wiesener
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A1504/1159: „Charakterisierung der renalen Mucin 1 Expression, welche bei Mutation die autosomal dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankung (engl. ADTKD) verursacht”. Deutsche Gesellschaft für Nephrologie, 2015
Bickenbach et al.
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“Mutations in mitochondrial DNA causing tubulointerstitial kidney disease“. PLoS Genetics, 2017 Mar 7;13(3):e1006620
Connor, TM, Hoer S, Mallett A, Gale DP, Gomez-Duran A, Posse V, Antrobus R, Moreno P, Sciacovelli M, Frezza C, Duff J, Sheerin NS, Sayer JA, Ashcroft M, Wiesener MS, Hudson G, Gustafsson CM, Chinnery PF, Maxwell PH
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A1801/1108: “Bi-allelische Expression von Mucin 1 in ADTKD - Implikationen für Pathomechanismus und nicht-genetische Diagnostik“. Deutsche Gesellschaft für Nephrologie, 2018
Knaup et al.
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“Biallelic Expression of Mucin-1 in Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease: Implications for Nongenetic Disease Recognition.“ J Am Soc Nephrol. 2018 Sep;29(9):2298-2309
Knaup KX, Hackenbeck T, Popp B, Stoeckert J, Wenzel A, Büttner-Herold M, Pfister F, Schueler M, Seven D, May AM, Halbritter J, Gröne H-J, Reis A, Beck BB, Amann K, Ekici AB, Wiesener MS
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“Single molecule real time sequencing in ADTKD-MUC1 allows complete assembly of the mutational hotspot and exact positioning of causative mutations within the VNTR.” Sci Rep. 2018 Mar 8;8(1):4170
Wenzel A, Altmueller J, Ekici AB, Popp B, Stueber K, Thiele H, Pannes A, Staubach S, Salido E, Nuernberg P, Reinhardt R, Reis A, Rump P, Hanisch FG, Wolf MTF, Wiesener M, Huettel B, Beck BB
