Developing a novel mouse model for dissecting innate immune responses against Helicobacter pylori
Final Report Abstract
Tiermodelle, vor allem in kleinen Nagetieren, sind generell wichtige Modelle zur Charakterisierung von Infektionserregern. Solche Modelle werden vor allem dringend für die Erforschung von Infektionen und Immunantworten sowie die Entwicklung von neuen Therapien benötigt. Sie sind jedoch für human-spezifische Infektionskrankheiten häufig schwierig zu generieren, da die Interaktion und Pathogenese der Infektionserreger in nicht-menschlichen Organismen deutlich anders verläuft. Dies gilt auch für das humane Magenbakterium Helicobacter pylori. Hierfür gibt es zwar etablierte Mausmodelle, jedoch zeichnen diese sich durch instabile Genomik der H. pylori-Bakterien schon in der frühen Kolonisierung, Verlust von bekannten Virulenzfaktoren, und durch nicht dem Menschen entsprechende Pathologie (schwache oder abwesende Entzündungsparameter in der frühen chronischen Infektion) aus. Im Projekt wurde nun ein neues Mausmodell von H. pylori entwickelt, und zwar durch Anpassung eines H. pylori-Stammgemisches an die Maus in vier sukzessiven Stufen der frühen chronischen Kolonisierung. Reisolate aus allen kolonisierten Mäusen wurden als Pool oder als Einzelkolonie-Isolate, getrennt nach Magen-Antrum und Korpus, archiviert. Selektierte Reisolate mit gutem Kolonisierungserfolg während der Adaptation wurden gesamtgenomsequenziert. Die Adaptation an die Maus war genetisch erfolgreich, es wurden keine degenerativen Genomveränderungen oder Verlust von Virulenzfaktoren nachgewiesen. Ebenfalls war die Entzündungsaktivität aufgrund der cag-Pathogenitätsinsel bei Infektion humaner Zelllinien bei den Reisolaten intakt. Finale angepasste H. pylori-Reisolate wurden für neuartige antibakterielle Therapieexperimente in der Maus angewandt und gleichzeitig die Pathologieentwicklung in balb/c Mäusen sowie ausgewählte Immunparameter und Mausmikrobiota getestet. In der frühen bis mittelfristigen chronischen Kolonisierung ergab sich trotz guter Kolonisierung keine Pathologie, wie schon bei bisherigen Mausmodellen beschrieben. Der Therapieversuch war hingegen erfolgreich.
Publications
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2022. Identification of Antimotilins, Novel Inhibitors of Helicobacter pylori Flagellar Motility That Inhibit Stomach Colonization in a Mouse Model. mBio. 13:e0375521
Suerbaum S, Coombs N, Patel L, Pscheniza D, Rox K, Falk C, Gruber AD, Kershaw O, Chhatwal P, Brönstrup M, Bilitewski U, Josenhans C
