Die Rolle von N6-Methyladenosin in der translationalen Kontrolle der Immunantwort

• Antragsteller: Dr. Jan Mauer
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280429966

Das Jaffrey Labor hat vor Kurzem eine wegweisende Studie publiziert, in der zum ersten Mal gezeigt wurde, dass N6-Methyladenosin (m6A) eine weitverbreitete, reversible Modifizierung von mRNA ist. m6A besitzt eine einzigartige Verteilung in mRNAs mit der höchsten Anreicherung nahe Stop-Codons und in der 5-prime UTR. Vorläufige Daten des Jaffrey Labors zeigen zudem, dass die Position von m6A in bestimmten Bereichen des Transkripts das Schicksal einer mRNA beeinflussen kann. Interessanterweise ist m6A außerdem eine abundante RNA Modifizierung in Immunzellen und das Aufkommen sowie die Position innerhalb von mRNAs wird durch inflammatorische Stimuli beeinflusst. Es ist also naheliegend, dass mRNA Methylierung ein weitverbreiteter Mechanismus der mRNA Regulation in Immunzellen darstellt, der zur Ausprägung von Immunantworten beiträgt. Trotz des hohen Vorkommens in Immunzellen und des Potentials einen Grossteil des entzündungsbezogenen Transkriptoms zu beeinflussen, ist die Funktion von m6A weitestgehend unbekannt. Das hier vorgeschlagene Forschungsprojekt wird mittels technisch und konzeptionell innovativer Vorgehensweise die Lokalisierung, Regulation und Funktion von m6A in mRNAs untersuchen. In Forschungsziel 1 werde ich zunächst die mRNAs identifizieren, die eine dynamische Methylierung während der Entzündungsantwort in Makrophagen aufweisen. Daraufhin werde ich eine Kombination aus biochemischen Experimenten und m6A-Kartierungstechniken in Verbindung mit Next-Generation-Sequencing verwenden, um den Mechanismus der m6A Lokalisierung in mRNAs in Makrophagen zu definieren. Diese Experimente werden dabei helfen die lange bestehende Frage zu beantworten, wie Adenosin Methylierung an einer bestimmten Position der mRNA erfolgt. In Forschungsziel 2 werde ich untersuchen wie m6A die Translation von mRNA in Makrophagen reguliert. Die Ergebnisse dieser Experimente werden wichtige Einblicke geben wie m6A grundlegend zur Immunzellfunktion beiträgt und unser Verständnis der molekularen und epigenetischen Regulation von Immunantworten im gesunden Körper und bei Krankheiten drastisch vertiefen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Samie R. Jaffrey, Ph.D.