Funktionale Studien des humanen voltage-dependent anion channel 1 Membranproteins mittels Festkörper-NMR-Spektroskopie

• Antragsteller: Dr. Robert Silvers
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280480342

Membranproteine können für eine Vielzahl von Metaboliten Kanäle durch die Membrandoppelschicht bilden und tun dies in schaltbarer Weise. Der Metabolitentransport über die mitochondriale Außenmembran (mitochondrial outer membrane, MOM) ist von wesentlicher Bedeutung für die Erfüllung des Energiebedarfs lebender Zellen. Das Membranprotein voltage-dependent anion channel 1 (VDAC 1) ist das häufigste Protein der MOM und ist der primäre Weg für den Metabolitentransport zwischen den Mitochondrien und dem Zytoplasma. Das aus 283 Aminosäuren bestehende humane VDAC1 trat in der Vergangenheit als wichtige Schaltzentrale für die mitochondrien-basierte Apoptose auf. So ist die Kenntnis des Öffnungs- und Schließungsmechanismus ein wichtiges Ziel für die Entwicklung von Liganden, die pro-apoptotische Aktivität und damit Potential als Antitumormedikament aufweisen. Die Hauptforschungsziele dieses Projekts sind die strukturelle und funktionale Untersuchung von hVDAC1 in seiner natürlichen Umgebung, d.h. in Lipid-Doppelschichten, wo es gefaltet ist, über einen weiten pH-Bereich stabil ist und Kanalaktivität aufweist. Um diese Ziele zu erreichen, ist eine Vielzahl von Festkörper-NMR-Experimente geplant, darunter 2D Homo- und Heterokorrelationsspektren sowie 3D-Zuordnungsexperimenten. Protonendetektion wird zur weiteren Verbesserung der strukturellen und funktionellen Informationen verwendet werden. Neben den Strukturen von VDAC1 in seiner offenen und geschlossenen Konformation soll die Wechselwirkung von VDAC mit Liganden (ATP/NADH) sowie Biomakromolekülem wie Hexokinase untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Robert G. Griffin