Wnt-gesteuerte Kommunikation zwischen Makrophagen und hepatischen Sternzellen innerhalb der duktulären Reaktion - Pro-fibrotisch oder pro-regenerativ?

• Antragstellerin: Dr. Berit Genz
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280670045

Chronische Lebererkrankungen, wie chronische Hepatitis C-Infektion, alkoholische und nicht-alkoholische Fettleber sowie biliäre Erkrankungen, stellen ein weltweites Gesundheitsproblem mit anhaltend hoher Inzidenz dar. Laut WHO sterben weltweit jährlich 800.000 Menschen an den Folgen einer Leberzirrhose, einer der Hauptkonsequenzen chronischer Leberschädigung und der daraus resultierenden Leberfibrose. Dennoch stehen bis heute außer einer Organtransplantation keine adäquaten Behandlungsmöglichkeiten der Erkrankung zur Verfügung. Daher ist es umso wichtiger, entscheidende molekulare Prozesse des Fortschreitens chronischer Lebererkrankungen besser zu verstehen und somit neue Ansatzpunkte antifibrotischer Therapien zu identifizieren. Unabhängig von ihrer Ursache bewirkt eine chronische Leberschädigung durch eine andauernde Entzündungsreaktion, permanenter Zytokinausschüttung sowie erhöhtem oxidativem Stress eine Fehlsteuerung regenerativer Prozesse im Gewebe. Dabei kommt es zur Aktivierung hepatischer Sternzellen, welche als Hauptinitiatoren fibrotischer Prozesse in der Leber bekannt sind. Diese transformieren zu Myofibroblasten und sezernieren vermehrt extrazelluläre Matrix. Zusätzlich kann es durch Störung der Hepatozytenregeneration zur Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen kommen, was sich in der Ausbildung einer duktulären Reaktion widerspiegelt. Diese stellt einen Komplex aus biliär differenzierten Vorläuferzellen, Leukozyten (v. a. Makrophagen), Myofibroblasten und extrazellulärer Matrix dar. Tierexperimente konnten zeigen, dass während einer Leberschädigung auch hepatische Sternzellen bzw. Myofibroblasten als hepatozytäre Vorläuferzellen fungieren können. Die Aktivierung und Differenzierung von Vorläuferzellen wird dabei durch Mediatoren innerhalb der duktulären Reaktion beeinflusst. Dazu gehören unter anderem Wnt-Liganden, welche von Makrophagen sezerniert werden. Es wird vermutet, dass die Aktivierung des Wnt-Signalwegs sowohl eine hepatozytäre Differenzierung von Vorläuferzellen stimuliert sowie an der Aktivierung hepatischer Sternzellen beteiligt ist. Die Beteiligung des Wnt-Signalwegs an der Kommunikation und Interaktion von Makrophagen mit hepatischen Sternzellen innerhalb der duktulären Reaktion und dessen möglicher regenerativer Effekt ist bisher kaum untersucht. Daher ist das Ziel dieser Studie (I) die Charakterisierung der duktulären Reaktion in humanem Lebergewebe, mit Fokus auf die Makrophagen-Sternzell-Interaktion und deren Beteiligung an fibrotischen Prozessen, (II) die Analyse, ob und wie die Wnt-vermittelte Makrophagen-Sternzell-Interaktion zur Auflösung der Fibrose in der Leber beiträgt und (III), ob die Reprogrammierung von Makrophagen zu einem pro-regenerativen Phänotyp, welcher die hepatozytäre Differenzierung von Sternzellen stimuliert, möglich ist. Die Ergebnisse dieser Studie sollen zum besseren Verständnis der Pathologie der Leberfibrose beitragen und neue therapeutische Zielstrukturen aufdecken.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeberinnen: Dr. Kathrine Irvine; Professorin Dr. Elizabeth Powell