Die Rolle der lysosomalen Protease Cathepsin D in der akuten experimentellen Pankreatitis

• Antragsteller: Professor Dr. Ali Alexander Aghdassi
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281235944

Die Frühphase der akuten Pankreatitis ist durch eine vorzeitige intrazelluläre Aktivierung von Verdauungsproteasen gekennzeichnet. Die am besten charakterisierte Protease ist Trypsin, das als inaktive Vorstufe (Zymogen) synthetisiert und physiologischerweise erst im Duodenum durch Enterokinase aktiviert wird. Eine Co-Lokalisierung von Trypsinogen mit der lysosomalen Hydrolase Cathepsin B (CTSB) konnte im Tierversuch als Voraussetzung für die vorzeitige Trypsinaktivierung identifiziert werden und eine genetische Deletion von CTSB reduzierte den Schweregrad der akuten experimentellen Pankreatitis in Mäusen dramatisch. Vor kurzem konnte gezeigt werden, dass die lysosomale Cystein-Protease Cathepsin L (CTSL), im Gegensatz zu CTSB, sowohl Trypsinogen als auch Trypsin degradiert, den Verlauf der Pankreatitis ebenfalls verändert und darüber hinaus an der Apoptose- und Nekroseentwicklung im Pankreas beteiligt ist. Cathepsin D (CTSD) ist eine nahezu ubiquitär exprimierte Aspartat-Protease, über deren Rolle in der akuten Pankreatitis bislang nichts bekannt ist. In Vorversuchen konnten wir zeigen, dass CTSD, ähnlich wie CTSB und CTSL, auch im sekretorischen Kompartiment der Azinuszellen exprimiert wird und mit Trypsinogen co-lokalisiert. Im hier beantragten Projekt wollen wir unter Zuhilfenahme zweier Mausmodelle die Rolle von CTSD in der Pathogenese und dem Verlauf der akuten experimentellen Pankreatitis untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen