Hybrid-Moleküle aus Benzylguanidinen und cytotoxischen Verbindungen (Busulfan, Melphalan, Thiotepa) für eine spezifische Therapie des Neuroblastoms

• Antragsteller: Professor Dr. Reinhard Brückner; Professor Rupert Handgretinger, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281453513

Iod-123-markiertes meta-Iodbenzylguanidin ([123I]-mIBG) wird weltweit zur szintigraphischen Diagnostik des Neuroblastoms eingesetzt. Das Isotopologe [131I]-mIBG dient routinemäßig dessen Therapie. Das krönt Entwicklungen, die 1984 mit den ersten klinischen Erfolgen beim Neuroblastom unabhängig voneinander in Heidelberg und Tübingen begannen. Interessanterweise wirkt sogar nichtradioaktives [127I]-mIBG gegen Neuroblastoma (dabei spielt der MYC-assoziierte Tumor-spezifische Glucosestoffwechsel eine wichtige Rolle). Dasselbe gälte für das para-Isomer [127I]-pIBG, würde es in der Leber nicht so rasch deiodiert. Das hier vorgelegte Kooperationsprojekt einer klinischen und einer synthetischen Arbeitsgruppe will zum ersten Mal iodfreie Analoga von mIBG und pIBG mit therapeutischem Potential für Neuroblastom ausstatten. Diese Analoga designen wir als Hybridstrukturen aus dem iodfreien Teil der IBG-Moleküle und aus den alkylierenden Molekülteilen einschlägiger Cytostatika. Das Strukturmotiv Benzylguanidin (BG) soll unsere Hybridstrukturen mittels des Noradrenalintransporters in Neuroblastoma-Zellen eindringen lassen. Die alkylierenden Molekülteile unserer Hybridstrukturen (BG-drug candidates) sind Busulfan, Mel¬phalan und Thiotepa entlehnt. Speziell Busulfan und Melphalan wurden gewählt, weil man damit bei der Konditionierung vor Stammzelltransplantation beim Neuroblastom die besten Effekte erzielt. Insofern sollte gerade deren Inkorporation eine geeignete Cytotoxizität gewährleisten. Mit genau diesem Design eine Zell-Selektivität mit Zell-Toxizität zu kombinieren soll das Ziel unserer für 3 Jahre konzipierten Forschungen sein. Freiburg will 42 BG-drug candidates synthetisieren und 6 [14C]-markierte Isotopologe davon. Dieses Pensum ermöglicht unser präzedenzloses Konzept eines Verzichts auf Iod in egal welchem Molekül, weil es den Syntheseaufwand halbiert. Die Wirkung aller BG-drug candidates will Tübingen testen. Proliferations-und Vitalitätsuntersuchungen im Vergleich zu Busulfan, Melphalan, Thiotepa und zu unmarkiertem mIBG sind Bestandteil eines basic screenings an Zellkulturen. An ihnen soll auch geklärt werde, auf welche Weise und in welchem Umfang diese Substanzen von Neuroblastomzellen aufgenommen werden und ob sie sich intrazellulär, speziell in Mitochondrien, anreichern. Der Einfluss dieser Substanzen auf den Stoffwechsel der Neuroblastomzellen wird in einem advanced screening analysiert. Dabei gilt das Augenmerk einerseits dem Glucosestoffwechsel (Warburg-Effekt) und dessen möglicher Beeinflussung durch Hemmung der N-myc Expression durch die Benzylguanidin-Gruppe, andererseits DNS-Schädigungen durch die alkylierenden Strukturmotive. Die zu diesem Zeitpunkt aussichtsreichsten BG-drug candidates sollen am Neuroblastom-Spheroidmodell weiteruntersucht werden. Eine nochmals restriktivere Auswahl bester BG-drug candidates soll an Neuroblastom-tragenden Mäusen auf ihre Tauglichkeit zur Behandlung des Neuroblastoms untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen