Hybrid Molecules From Benzylguanidine and Cytotoxic Drugs (Busulfan, Melphalan, Thiotepa) for Specific Therapy of Neuroblastoma
Hematology, Oncology
Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
Final Report Abstract
Wir synthetisierten 2 × 4 neue Benzylguanidin(BG)/Busulfan(B)-Hybridmoleküle, nämlich die niedrigeren Homologen mB(C2)BG, mB(C3)BG, mB(C5)BG und mB(C6)BG samt den jeweiligen para-Isomeren pB(C2)BG, pB(C3)BG, mB(C5)BG und mB(C6)BG. Wir synthetisierten die 2 Benzylguanidin(BG)/Melphalan(M)-Hybridmoleküle mMBG und pMBG “der 1. Generation”. Als “Benzylguanidin(BG)/Melphalan(M)-Hybridmoleküle der 2. Generation” synthetisierten wir des weiteren die “vereinfachten Benzylguanidin(BG)/Melphalan(M)-Hybride“ mM‘BG und pM‘BG. Die Erarbeitung einer grundsätzlich vereinfachenden (Guanidino)methylierung von Halogen-, Sulfonyloxy-, Diazonio- oder Aryliodonio-Aromaten zu BGs per Suzuki-Miyaura-Kupplung scheiterte letztlich: Zwar konnten wir ein entsprechendes Trifluoroborat 33 − anders als ein analoges MIDA-Boronat 34 − darstellen, aber es ließ sich nicht kreuzkuppeln. Zwei ersatzweise erstmals synthetisierte (Thioureido)methyl-Trifluoroborate 46a,b kreuzkuppelten genausowenig. Die in dieser Richtung vergebens investierte Zeit bedingte, keine weiteren BG-Hybride synthetisiert zu haben. Mit den in Freiburg synthetisierten Busulfan(B)/BG- und Melphalan(M)/BG-Hybriden wurden in Tübingen Untersuchungen über deren Aufnahme und Zytotoxizität an verschiedenen humanen Neuroblastomzellinien durchgeführt. Im Falle der Busulfan(B)-Hybride wurden Varianten mit verschiedener Kettenlänge der alkylierenden Gruppe untersucht, wobei Hybride mit längeren Ketten bei Neuroblastomzellen, die die Substanzen nicht über den NAT aufnehmen, bessere zytotoxische Wirkungen zeigten. Als besonders vielversprechend für weitere Untersuchungen am Sphäroid- und Mausmodell, erwiesen sich die Melphalan(M)/BG-Hybride pMBG/mMBG, aber überraschenderweise auch die entsprechenden Hybride mit nur einer alkylierenden Gruppe (pM‘BG/mM‘BG). Wie unsere Untersuchungen zeigten, verspricht die „Trägergruppe Benzylguanidin“ der alkylierenden Strukturen im Gegensatz zur unspezifischen „Trägergruppe Phenylalanin“ des Melphalans eine höhere Selektivität gegenüber Neuroblastomzellen; diese Melphalan-Hybride scheinen für einen späteren klinischen Einsatz gut geeignet zu sein.
