Analyse eines neuartigen Mechanismus zur posttranskriptionalen Regulation der Expression der Proteinkinase Hipk2.

• Antragsteller: Professor Dr. Karl-Heinz Klempnauer
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281666681

Das hier vorgeschlagene Projekt befasst sich mit neuen Erkenntnissen zur Funktion der Proteinkinase Hipk2 und des Tumorsuppressors Pdcd4 bei der post-transkriptionalen Regulation der Hipk2 Expression. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass Hipk2 und Pdcd4 in einen neuartigen Mechanismus die Translation der Hipk2 mRNA antagonistisch beeinflussen. Wir haben entdeckt, dass die Translation der Hipk2 mRNA autoregulatorisch durch die Proteinkinase selbst stimuliert wird und dass der Tumorsuppressor Pdcd4 auf bisher unbekannte Weise in die Autoregulation der Translation der Hipk2-mRNA eingreift und dadurch Hipk2 Expression inhibiert. Dies zeigt erstmals, dass die Expression von Hipk2 nicht nur durch proteasomalen Abbau, wie bisher beschrieben, sondern auch durch Regulation ihrer Synthese kontrolliert werden kann, und weist damit auf eine zusätzliche, bisher nicht untersuchte Regulationsebene von Hipk2. Zum anderen zeigen diese Arbeiten, dass Pdcd4 die Hipk2 Expression moduliert und dadurch vermutlich Einfluss auf Hipk2-regulierte Prozesse nehmen kann. Darüber hinaus haben wir anhand von Pdcd4 Mutanten gezeigt, dass die Inhibition der Hipk2 Expression durch Pdcd4 durch einen Mechanismus erfolgen muss, der sich von den bisher bekannten Mechanismen der Inhibition der Translation durch Pdcd4 deutlich unterscheidet. Das Ziel des hier beantragten Projekts ist es, die antagonistische Wirkung von Hipk2 und Pdcd4 auf die Translation der Hipk2 mRNA zu untersuchen, um dadurch Einblick in die molekularen Grundlagen dieser bisher unbekannten Funktionen beider Proteine und ihre Bedeutung für die Regulation von Translationsprozessen zu erhalten. Die Charakterisierung dieser Mechanismen wird zu neuen Einblicken in die Funktion dieser hoch-konservierten Proteine in normalen Zellen als auch in Tumorzellen führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen