Die pathogenetische Rolle der beiden Proteine MSI1 und MSI2 in Erkrankungen des blutbildenden Systems

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Jessica Höll
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281781283

Erkrankungen des blutbildenden Systems zählen zu den häufigsten Krebserkrankungen im Kindes- und Erwachsenenalter. Das Gesamtüberleben nach fünf Jahren liegt bei 59%, wobei es zwischen den verschiedenen Erkrankungen sowie den Altersgruppen stark variiert.Der der klonalen Expansion bei Leukämien zu Grunde liegende Mechanismus ist -trotz eines beachtlichen Erkenntniszuwachses in den letzten Jahren- immer noch nicht aufgeklärt. Die Leukämieforschung hat sich bisher so unterschiedlichen Themen wie z.B. chromosalen Rearrangements, Tyrosinkinaseinhibitoren und transkriptioneller Genregulation gewidmet, hat dabei jedoch das Feld der posttranskriptionellen Genregulation und RNA Biologie außer Acht gelassen.Ziel dieses Antrages soll nun sein, die Rolle der posttranskriptionellen Genregulation, ausgeübt durch die beiden RNA-bindenden Proteine MSI1 und MSI2, in der (pädiatrischen) Leukämogenese näher zu untersuchen.Posttranskriptionelle Netzwerke setzen sich aus RNA-bindenden Proteinen, microRNAs sowie mRNAs zusammen und regulieren alle Schritte im Lebenszyklus einer mRNA. Es überrascht daher nicht, dass eine Fehlregulation dieser Netzwerke mit verschiedenen Erkrankungen, insbesondere Krebserkrankungen, einhergeht, auch wenn die Rolle der microRNAs hierbei bisher wesentlich besser erforscht ist als die der RNA-bindenden Proteine.Um die physiologischen Aufgaben eines RNA-bindenden Proteins zu verstehen, müssen dessen gebundene mRNAs z.B. durch next generation sequencing identifiziert werden. Dies gelingt mit Hilfe einer Methode, die PAR-CLIP genannt wird, welches die Abkürzung für Photoactivatable-Ribonucleoside-Enhanced Crosslinking and Immunoprecipitation ist. Unter den vielen Familien von RNA-bindende Proteinen, sticht die sogenannte Musashi Proteinfamilie hervor, die aus den MSI1 und MSI2 besteht. Beide Proteine enthalten zwei klassische RNA-bindende Domänen und sind evolutionär konserviert.Sowohl für MSI1 als auch für MSI2 wurden Funktionen in der Aufrechterhaltung des Stammzellpools, Gewebehomöostase sowie Zellzykluskontrolle beschrieben. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Expression der beiden Proteine in einer Reihe von Krebserkrankungen fehlreguliert ist, u.a. in akuten und chronischen myeloischen Leukämien.Da seine Expression mit der Prognose der Patienten korreliert, wurde MSI2 auch als neuer prognostischer Marker in akuten myeloischen Leukämien vorgeschlagen.Die durch MSI1 und MSI2 gebundenen und regulierten mRNAs sind bisher jedoch weitgehend unbekannt, so dass Ziel dieses Antrags sein soll, diese zunächst durch PAR-CLIP zu identifizieren. In einem nächsten Schritt sollen dann die RNA-Sequenzelemente, die spezifisch von diesen beiden Proteinen auf den mRNAs erkannt werden, beschrieben und validiert werden. Ausgehend von regulierten Ziel-mRNAs werden weitere funktionelle Analysen durchgeführt werden, um die Auswirkungen einer MSI1/2 Fehlregulation in der Leukämogenese besser zu charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen