Kontrolle von Reaktionen des angeborenen Immunsystems durch bronchiale Epithelzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Dalpke
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 282130382

Organ-spezifische Immunreaktionen werden durch das lokale Mikromilieu reguliert. Innerhalb der Atemwege spielen Atemwegsepithelzellen eine wichtige, aber nur partiell untersuchte, Rolle in der Modulation von lokalen Immunreaktionen. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass bronchiale Epithelzellen unter homöostatischen Bedingungen Prostaglandin E2 sezernieren und Glucokortikoide reaktivieren und dadurch Dendritische Zellen regulieren. Epithelzellen induzierten in Dendritischen Zellen einen Phänotyp der alternativen Aktivierung, welcher durch reduzierte proinflammatorische Reaktivität gekennzeichnet war. Wir haben in diesem Zusammenhang das negativ regulatorische Moleküle Suppressor of Cytokine Signaling-1 (SOCS1) untersucht. Überraschenderweise zeigte SOCS1 eine Translokation in den Zellkern, wo es in erhöhter Expression in Epithelzellen von Patienten mit allergischem Asthma zu finden war. Um die nukleäre Funktion von SOCS1 weiter zu untersuchen, haben wir eine BAC-transgene Maus generiert, welche ein nicht-nukleäres, mutantes SOCS1 exprimiert. In dem beantragten Projekt soll die übergreifende Frage bearbeitet werden, wie sich die homöostatisch beobachteten, inhibitorischen Mechanismen ändern, wenn Atemwegsepithelzellen durch Infektion oder Antigen stimuliert werden. Insbesondere soll (i) die Bedeutung der identifizierten Regulationsvorgänge in humanem Gewebe und in vivo untersucht werden. (ii) Außerdem werden wir analysieren wie sich die suppressiven Interaktionen nach Stimulation in vitro, in vivo und in humanen inflammatorischen Atemwegserkrankungen verändern. (iii) Wir spekulieren, dass ER Stress für die Umschaltung von Inhibition auf Aktivierung eine Rolle spielt. (iv) Schließlich wollen wir die Funktion von nukleärem SOCS1 als Immunmodulator in bronchialen Epithelzellen mit Hilfe der neu generierten transgenen Maus untersuchen. Die Untersuchungen werden Aufschluss geben über die immunmodulatorische Funktionen von Epithelzellen im Mikromilieu der Atemwege.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen