Initiation und Propagation von alpha-Synuclein-Oligomeren --Relevanz für die Parkinson-Erkrankung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Karin Danzer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 282604822

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch die Ansammlung von alpha-Synuclein (α-Syn) in Nervenzellen gekennzeichnet ist. Dies führt zu neuronalen Funktionsstörungen und fortschreitenden motorischen Beeinträchtigungen. Das Emmy Noether-Programm untersuchte die Mechanismen der α-Syn-Ausbreitung und deren Rolle im Krankheitsverlauf anhand dreier zentraler Hypothesen. Die erste Hypothese befasste sich mit der Übertragung spezifischer α-Syn-Oligomere zwischen Nervenzellen und anderen Zelltypen, die zur Neurodegeneration beitragen könnten. Mithilfe transgener Mausmodelle konnte gezeigt werden, dass sich α-Syn-Oligomere in verschiedenen Hirnregionen ansammeln und zwischen Neuronen übertragen werden. Diese altersabhängige Akkumulation korrelierte mit motorischen Defiziten und dem Verlust dopaminerger Neuronen. Die zweite Hypothese untersuchte die Wechselwirkung zwischen α-Syn und Immunzellen, insbesondere Monozyten und Mikroglia. Die Ergebnisse zeigten, dass α-Syn-Oligomere, insbesondere in extrazellulären Vesikeln (EVs), starke Immunreaktionen hervorriefen. EVs aus dem Blut von PD-Patienten führten zu einer stärkeren Immunaktivierung als jene von gesunden Kontrollpersonen. Die dritte Hypothese untersuchte die Rolle EV-microRNAs bei der PD-assoziierten Neurodegeneration. Obwohl einige microRNAs im Blut von PD-Patienten als dysreguliert identifiziert wurden, war ihr diagnostischer Nutzen begrenzt. Daher wurde der Fokus auf die Analyse von mitochondrialer DNA und Transkriptomen von Blutzellen bei ALS-Patienten verlagert, was wertvolle Einblicke in neurodegenerative Erkrankungen lieferte. Insgesamt tragen diese Forschungsergebnisse maßgeblich zum Verständnis der PD-Pathogenese bei, indem sie die α-Syn-Übertragung, Immunaktivierung und molekulare Biomarker beleuchten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Age Increases Monocyte Adhesion on Collagen. Scientific Reports, 7(1).
  Khalaji, Samira; Zondler, Lisa; KleinJan, Fenneke; Nolte, Ulla; Mulaw, Medhanie A.; Danzer, Karin M.; Weishaupt, Jochen H. & Gottschalk, Kay-E.
  
• Proteasome impairment by α-synuclein. PLOS ONE, 12(9), e0184040.
  Zondler, Lisa; Kostka, Marcus; Garidel, Patrick; Heinzelmann, Udo; Hengerer, Bastian; Mayer, Benjamin; Weishaupt, Jochen H.; Gillardon, Frank & Danzer, Karin M.
  
• The Golgi-localized, gamma ear-containing, ARF-binding (GGA) protein family alters alpha synuclein (α-syn) oligomerization and secretion. Aging, 9(7), 1677-1697.
  von Einem, Bjoern; Eschbach, Judith; Kiechle, Martin; Wahler, Anke; Thal, Dietmar R.; McLean, Pamela J.; Weishaupt, Jochen H.; Ludolph, Albert C.; von Arnim, Christine A.F. & Danzer, Karin M.
  
• Release and uptake of pathologic alpha-synuclein. Cell and Tissue Research, 373(1), 175-182.
  Grozdanov, Veselin & Danzer, Karin M.
  
• Increased Immune Activation by Pathologic α‐Synuclein in Parkinson's Disease. Annals of Neurology, 86(4), 593-606.
  Grozdanov, Veselin; Bousset, Luc; Hoffmeister, Meike; Bliederhaeuser, Corinna; Meier, Christoph; Madiona, Karine; Pieri, Laura; Kiechle, Martin; McLean, Pamela J.; Kassubek, Jan; Behrends, Christian; Ludolph, Albert C.; Weishaupt, Jochen H.; Melki, Ronald & Danzer, Karin M.
  
• In Vivo Protein Complementation Demonstrates Presynaptic α-Synuclein Oligomerization and Age-Dependent Accumulation of 8–16-mer Oligomer Species. Cell Reports, 29(9), 2862-2874.e9.
  Kiechle, Martin; von Einem, Bjoern; Höfs, Lennart; Voehringer, Patrizia; Grozdanov, Veselin; Markx, Daniel; Parlato, Rosanna; Wiesner, Diana; Mayer, Benjamin; Sakk, Olena; Baumann, Bernd; Lukassen, Soeren; Liss, Birgit; Ekici, Arif B.; Ludolph, Albert C.; Walther, Paul; Ferger, Boris; McLean, Pamela J.; Falkenburger, Björn H. ... & Danzer, Karin M.
  
• Enhanced Hyaluronan Signaling and Autophagy Dysfunction by VPS35 D620N. Neuroscience, 441, 33-45.
  Rahman, Abir A.; Soto-Avellaneda, Alejandro; Yong Jin, Hyun; Stojkovska, Iva; Lai, Nathan K.; Albright, Joshua E.; Webb, Abby R.; Oe, Emily; Valarde, Jacob P.; Oxford, Alexandra E.; Urquhart, Paige E.; Wagner, Brandon; Brown, Connor; Amado, Isabella; Vasquez, Peyton; Lehning, Nicholas; Grozdanov, Veselin; Pu, Xinzhu; Danzer, Karin M. & Morrison, Brad E.
  
• Intracellular Alpha-Synuclein and Immune Cell Function. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 8.
  Grozdanov, Veselin & Danzer, Karin M.
  
• The Role of Lipids in the Initiation of α-Synuclein Misfolding. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 8.
  Kiechle, Martin; Grozdanov, Veselin & Danzer, Karin M.
  
• Protein Binding Partners of Dysregulated miRNAs in Parkinson’s Disease Serum. Cells, 10(4), 791.
  Ruf, Wolfgang P.; Freischmidt, Axel; Grozdanov, Veselin; Roth, Valerie; Brockmann, Sarah J.; Mollenhauer, Brit; Martin, Dorothea; Haslinger, Bernhard; Fundel-Clemens, Katrin; Otto, Markus; Arnim, Christine von; Holzmann, Karlheinz; Ludolph, Albert C.; Weishaupt, Jochen H. & Danzer, Karin M.
  
• T-cell dysregulation is associated with disease severity in Parkinson’s Disease. Journal of Neuroinflammation, 18(1).
  Bhatia, Divisha; Grozdanov, Veselin; Ruf, Wolfgang P.; Kassubek, Jan; Ludolph, Albert C.; Weishaupt, Jochen H. & Danzer, Karin M.
  
• Increased NF-L levels in the TDP-43G298S ALS mouse model resemble NF-L levels in ALS patients. Acta Neuropathologica, 144(1), 161-164.
  Buck, Eva; Oeckl, Patrick; Grozdanov, Veselin; Bopp, Verena; Kühlwein, Julia K.; Ruf, Wolfgang P.; Wiesner, Diana; Roselli, Francesco; Weishaupt, Jochen H.; Ludolph, Albert C.; Otto, Markus & Danzer, Karin M.
  
• Stress induced TDP-43 mobility loss independent of stress granules. Nature Communications, 13(1).
  Streit, Lisa; Kuhn, Timo; Vomhof, Thomas; Bopp, Verena; Ludolph, Albert C.; Weishaupt, Jochen H.; Gebhardt, J. Christof M.; Michaelis, Jens & Danzer, Karin M.
  
• Thoracic trauma promotes alpha-Synuclein oligomerization in murine Parkinson's disease. Neurobiology of Disease, 174, 105877.
  Ruf, Wolfgang P.; Palmer, Annette; Dörfer, Lena; Wiesner, Diana; Buck, Eva; Grozdanov, Veselin; Kassubek, Jan; Dimou, Leda; Ludolph, Albert C.; Huber-Lang, Markus & Danzer, Karin M.
  
• ALS is imprinted in the chromatin accessibility of blood cells. Cellular and Molecular Life Sciences, 80(5).
  Kühlwein, Julia K.; Ruf, Wolfgang P.; Kandler, Katharina; Witzel, Simon; Lang, Christina; Mulaw, Medhanie A.; Ekici, Arif B.; Weishaupt, Jochen H.; Ludolph, Albert C.; Grozdanov, Veselin & Danzer, Karin M.
  
• DNA Methylation Analysis in Monozygotic Twins Discordant for ALS in Blood Cells. Epigenetics Insights, 16.
  Yazar, Volkan; Ruf, Wolfgang P.; Knehr, Antje; Günther, Kornelia; Ammerpohl, Ole; Danzer, Karin M. & Ludolph, Albert C.
  
• Impaired ATF3 signaling involves SNAP25 in SOD1 mutant ALS patients. Scientific Reports, 13(1).
  Yazar, Volkan; Kühlwein, Julia K.; Knehr, Antje; Grozdanov, Veselin; Ekici, Arif B.; Ludolph, Albert C. & Danzer, Karin M.
  
• Low T-cell reactivity to TDP-43 peptides in ALS. Frontiers in Immunology, 14.
  Ramachandran, Swetha; Grozdanov, Veselin; Leins, Bianca; Kandler, Katharina; Witzel, Simon; Mulaw, Medhanie; Ludolph, Albert C.; Weishaupt, Jochen H. & Danzer, Karin M.
  
• Mitochondrial genome study in blood of maternally inherited ALS cases. Human Genomics, 17(1).
  Brockmann, Sarah J.; Buck, Eva; Casoli, Tiziana; Meirelles, João L.; Ruf, Wolfgang P.; Fabbietti, Paolo; Holzmann, Karlheinz; Weishaupt, Jochen H.; Ludolph, Albert C.; Conti, Fiorenzo & Danzer, Karin M.
  
• Spreading of alpha-synuclein between different cell types. Behavioural Brain Research, 436, 114059.
  Ruf, Wolfgang P.; Meirelles, Joao L. & Danzer, Karin M.