T-Zell dirigierte Enzym/Prodrug Therapie (TDEPT) kombiniert adoptive T-Zell Therapie solider Tumoren mit Tumor-spezifischer Chemotherapie

• Antragsteller: Dr. Johannes Kühle
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 283022602

Zur Behandlung solider Tumoren werden Chemotherapeutika eingesetzt, deren Effizienz jedoch häufig durch systemische Nebenwirkungen limitiert wird. Die Entwicklung Tumor-spezifischer Therapien ist daher von großer Bedeutung. Eine vielversprechende, zielgerichtete Strategie ist die adoptive T-Zell Therapie. Dabei wird Patienten T-Zellen ex vivo durch Expression eines chimären Antigen Rezeptors (CAR) eine definierte Spezifität für ein Tumor-assoziiertes Antigen verliehen. Anschließend werden die modifizierten T-Zellen expandiert und durch Infusion zurückgegeben. In jüngsten Studien hat sich die adoptive T-Zell Therapie als effektivste Therapie von refraktären Leukämien erwiesen. Bei der Behandlung solider Tumore bestehen jedoch bisher nicht überwundene Schwierigkeiten, da u.a. Antigen-negative Tumor-Rezidive nach initialer Tumorreduktion durch CAR T-Zellen auftreten. Ziel des Vorhabens ist es, Antigen-negative Tumorzellen, die von einer adoptiven CAR T-Zell Therapie nicht erkannt werden, zu eliminieren. Dazu sollen CAR T-Zellen zusätzlich mit einer CAR-induzierbaren Expressionskassette ausgestattet werden, die für ein Enzym kodiert, das eine inaktive Vorstufe eines Chemotherapeutikums intra-tumoral aktiviert. So soll nach CAR Bindung an ein Tumor-assoziiertes Zielantigen das Enzym Cytosin Deaminase (bCD) im Tumor frei gesetzt werden, welches das systemisch applizierte, nicht toxische 5-Fluorocytosin (5-FC) in das Chemotherapeutikum 5-Fluorouracil (5-FU) konvertiert. Die geplante Verwendung der CAR T-Zellen als Quelle für bCD bietet gegenüber der klassischen Prodrug Therapie den Vorteil, dass die mit einer CAR-induzierbaren Expressionskassette modifizierten CAR T-Zellen das Enzym bCD nur dann produzieren, wenn sie durch das Tumorantigen als Zielstruktur aktiviert werden. Dadurch wird bCD bevorzugt im Tumorgewebe freigesetzt und erzeugt dort hohe Konzentrationen 5-FU, welches verbliebene (Antigen-negative und -positive) Tumorzellen abtöten kann. Diese neue T-Zell-dirigierte Enzym/Prodrug Therapie (TDEPT) maximiert so den Nutzen der T-Zellen durch eine bifunktionale Wirkungsweise bestehend aus der primären Antigen-spezifischen Zytotoxizität sowie der sekundären Tumor-lokalisierten Chemotherapie. Dieses Konzept werden wir für die Therapie des Pankreaskarzinoms anhand eines klinisch relevanten Modells entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen