Ossäre Effekte einer TGF-ß Antikörper Therapie im Mausmodell der schweren Osteogenesis imperfecta.

• Antragstellerin: Dr. Josephine T. Tauer
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 283054866

Osteogenesis imperfecta (OI), eine genetisch bedingte Knochenbrüchigkeit, wird hauptsächlich durch Mutationen in Kollagen-Typ-I kodierenden Genen ausgelöst, welche die Knochenmatrixproduktion der Osteoblasten beeinträchtigen. Momentan stellen Infusionen mit Bisphosphonaten die Standardtherapie der OI dar. Jedoch entwickeln pädiatrische Patienten mit OI trotz Bisphosphonat-Therapie Frakturen und Knochendeformationen, so dass ein wirksamerer Therapieansatz nötig ist. Erste Ergebnisse einer neuen Therapieform stellt die Behandlung mit einem TGF-ß-Antikörper (AK) dar, welche in Mausmodellen mit milden Formen der OI eine verbesserte Knochenmasse und Knochenfestigkeit erzielte. Allerdings ist unklar, ob diese neue Therapieoption auch die Knochenbrüchigkeit der schweren Formen der OI verbessern könnte. Daher war Gegenstand des Forschungsstipendiums, eine TGF-ß-AK Behandlung im neuen Mausmodell Col1a1Jrt/+ zu untersuchen, welches phänotypisch eine schwere Form der OI repräsentiert. Hierzu wurden männliche Col1a1Jrt/+ Mäuse, beginnend in einem Alter von 8 Wochen, mit einem TGF-ß-AK intraperitoneal behandelt und nach einem Zeitraum von 8 Wochen die Knocheneffekte analysiert. Der Zeitraum des Forschungsstipendiums beträgt 12 Monate: Beginn November 2015 bis Ende Oktober 2016.Während der Durchführung der Tierversuche traten zwei Probleme auf: 1. eine vermehrte Todesrate bei mit TGF-ß-AK behandelten Mäusen; und 2. eine unzureichende Nachzucht von Col1a1Jrt/+ Mäusen. Das erste Probleme konnte durch Applikations-Umstellung gelöst werden, jedoch nicht das zweite Problem. Aufgrund dieser Nachzucht-Problematik konnten nicht alle Tierversuche durchgeführt werden, wodurch das Forschungsstipendium im beantragten Zeitraum nicht fertig gestellt werden kann. Seit April 2016 beginnend, stabilisiert sich die Nachzucht des Col1a1Jrt/+ Mausmodells. Daher wird eine Verlängerung des Forschungsstipendiums um weitere 12 Monate beantragt, um alle noch ausstehenden Interventionen durchzuführen und die Resultate zu messen und zu analysieren.Eine erste Zwischenanalyse der bis dato generierten Ergebnisse zeigt jedoch, dass eine Intervention direkt auf den Knochen vermutlich nicht den gewünschten Effekt einer deutlichen Verbesserung des ossären Phänotypus erzielen kann. Dies kann in der geänderten Applikationsart oder im Ansatzpunkt der Therapie begründet liegen. Daher ist vorgesehen, zusätzlich zwei Vergleichsexperimente durchzuführen: 1. Einsatz von weiblichen Versuchstieren, um herauszufinden ob die Applikationsart der Grund für die Einschränkungen des Effektes einer TGF-ß-AK Behandlung auf die Knochenstrukturen ist; und 2. Test eines neuen Therapieansatzes zur Stimulation der Knochenmasse über Stimulation der Muskelmasse mittels des Muskelstimulators ACE-2494. Um eine Vergleichbarkeit mit der TGF-ß-AK Behandlung zu gewährleisten, orientieren sich der Versuchsaufbau und die anschließenden Untersuchungen der Vergleichsexperimente am Forschungsstipendium.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. Frank Thomas Rauch