Osseous effects of TGF-ß antibody treatment in a mouse model of severe Osteogenesis imperfecta.
Endocrinology, Diabetology, Metabolism
Final Report Abstract
Osteogenesis imperfecta (OI), auch bekannt als "Glasknochenkrankheit", ist eine seltene Knochenerkrankung im Kindesalter, die durch eine Störung der Knochenmatrix gekennzeichnet ist. Als eine genetische Störung ist die OI derzeit nicht heilbar, weshalb die Haupttherapieziele eine Reduktion von Frakturen und Schmerzen, Vorbeugung von Knochenfehlbildungen und Skoliose, Verbesserung der Beweglichkeit und Lebensqualität sind. Mit der Einführung von Bisphosphonaten (BP), welche die Knochenresorption hemmen und folglich die Knochendichte steigern, wurde die Behandlung grundlegend revolutioniert. Jedoch erleiden viele Patienten mit OI trotz BP-Therapie regelmäßig Frakturen und Deformationen der langen Knochen. Daher ist eine Verbesserung des therapeutischen Ansatzes immer noch notwendig. Ein neuer Therapieansatz beruht auf Beobachtungen, dass der im Knochen gespeicherte „transforming growth factors ß“ (TGF-β) womöglich in der Pathogenese der OI involviert ist. Eine Behandlung mit einem neutralisierenden TGF-ß Antikörper konnte in Mausmodelle der milden OI den Knochenphänotyp korrigieren. Ein weiterer Therapieansatz beruht auf der strengen Korrelation von Muskel- und Knochenmasse. Durch Inhibition der negativen Regulatoren der Muskelmasse war es möglich im Mausmodel der milden OI die Knochenstärke durch Erhöhung der Muskelmasse zu steigern. Trotz dieser Resultate bei Modellen der milden OI bleibt es spekulativ, ob diese neuen Therapieansätze auch bei den schweren Formen der OI Anwendung finden können. In diesem Forschungsprojekt wurden bei neuen Therapiestategien im Mausmodell der schweren OI evaluiert. Im ersten Schritt konnte gezeigt werden, dass auch das Mausmodell der schweren OI eine höhere TGF-β Aktivität im Knochengewebe aufzeigt beruhend auf einer höheren Expression der TGF-β Rezeptoren im Knochengewebe. Des Weiteren konnte erstmals gezeigt werden, dass das Model neben einer hohen Knochenfragilität auch durch ein Muskelmassendefizit charakterisisert ist beruhend auf einer höheren Aktivität von Muskelmasseninhibitoren. Eine TGF-β-neutralisierende Antikörper Therapie in heranwachsenden oder jung-adulten Mäusen mit schwerer OI resultierte nur in Wildtyp in einer erhöhten femoralen und vertebralen Knochenstruktur aufgrund verminderter Knochenresorption, aber nicht in Mäusen mit der schweren Form. Eine Behandlung von jung-adulten Mäusen mit einem „Muskelmassenstimulator“ resultierte in Wildtyp in einem massiven Muskelmassenzuwachs einhergehend mit einer gesteigerten femoralen Knochendichte; wohingegen in Mäusen mit der schweren Form der OI der massive Muskelmassenzuwachs nur mit einer Verbesserung der Geometrie der langen Röhrenknochen einherging. Als unvorhergesehen zeigte sich während der Durchführung des Forschungsprojektes eine erhöhte Sterblichkeitsrate unter Behandlung mit einem TGF-β-neutralisierende Antikörper. Dies konnte auf eine höhere Blutungsneigung des Zuchtstammes zurückgeführt werden. Außerdem fand sich eine Beeinträchtigung der Nachzucht des verwendeten Mäusestamms aufgrund des Umzuges des Instituts an einen neuen Standort kurz vor Beginn des Forschungsprojektes. Nichtsdestotrotz, diese Ergebnisse zeigen, dass die Mausmodelle der milden und schweren OI Gemeinsamkeiten bzgl. der Pathogenese der OI teilen, es aber dennoch wesentliche Unterschiede gibt die in der Entwicklung von neuen Therapiestrategien berücksichtigt werden sollten. Grund hierfür mag im Schweregrad der Störung der Knochenmatrix zu liegen, da sich dieser sekundär auf Signalkaskaden auswirkt und diese somit verschieden stark beeinflusst. Daher sollte bei Optimierungen der Therapiestrategien stets der Schweregrad der OI bedacht werden. In Folgeprojekten ist vorgesehen spezifische Signalkaskaden der schweren OI herauszuarbeiten und mögliche Therapieoptionen, wie z.Bsp. die Kombination der BP-Therapie mit einem Muskelmassenstimmulator, zu untersuchen. Des Weiteren startete im Februar 2017 eine Phase I Studie, welche die Sicherheit des humanem monoklonalen TGF-β Antikörper in Erwachsenen mit moderater bis schwerer Form der OI evaluiert. Die Ergebnisse wurden mit dem Young Investigator Award der „American Society for Bone and Mineral Research” (ASBMR) ausgezeichnet.
Publications
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TGF-β Signaling in a Mouse Model of Severe Osteogenesis Imperfecta. Journal of Bone and Mineral Research 2016, 31 (Suppl 1):#LB-SA0380
Tauer JT, Abdullah S, Rauch F
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(2019) Effect of Anti-TGF-β Treatment in a Mouse Model of Severe Osteogenesis Imperfecta. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research 34 (2) 207–214
Tauer, Josephine T; Abdullah, Sami & Rauch, Frank
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Pulmonary and diaphragmatic pathology in collagen alpha1 type I (COL1A1) mutant mice with osteogenesis imperfecta. Pediatr Res. 2018 Mar 14
Baglole, Carolyn J.; Liang, Feng; Traboulsi, Hussein; Rico De Souza, Angela; Giordano, Christian; Tauer, Josephine T.; Rauch, Frank & Petrof, Basil J.
