Regulation der Hämatopoese und Leukämogenese durch die hämatopoetische Stammzellnische in der chronischen lymphatischen Leukämie

• Antragsteller: Dr. Maher Hanoun
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 283597560

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die am häufigsten vorkommende Leukämieform in der westlichen Welt. Trotz signifikanter Fortschritte in der Therapie der CLL bleibt sie ohne Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation nicht heilbar. Ein fortgeschrittenes Stadium ist gekennzeichnet durch das Versagen der normalen Hämatopoese. Die Voraussetzung für eine koordinierte Hämatopoese ist eine intakte Funktion von hämatopoetischen Stammzellen, welche durch die Knochenmarknische strikt reguliert wird. Die Knochenmarknische ist durch eine komplexe Zusammensetzung aus zellulären und nicht-zellulären Komponenten charakterisiert, wobei mesenchymale Stammzellen einen wesentlichen Bestandteil darstellen, deren Funktion durch das sympathische Nervensystem reguliert wird. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist herauszuarbeiten, ob das Versagen der normalen Hämatopoese auf Veränderung der Knochenmarknische zurückzuführen ist und ob lymphatische Leukämiezellen ähnlich wie gesunde hämatopoetische Stamm- und Progenitorzellen durch die Knochenmarknische reguliert werden. Wir konnten bereits in einem Modell der akuten myeloischen Leukämie darstellen, wie eine myeloische Neoplasie die Knochenmarknische auf Kosten der gesunden Hämatopoese zu ihrem eigenen Vorteil umbaut. Eine leukämische Infiltration induziert eine lokale sympathische Neuropathie, hebt den Ruhezustand von mesenchymalen Stammzellen auf, was zur Akkumulation von mesenchymalen Stamm- und Progenitorzellen mit vermehrter Osteoblastendifferenzierung führt und letztlich die Leukämogenese akzeleriert. Der klinische Verlauf der humanen CLL spiegelt sich im TCL1-Mausmodell wider. Präliminäre Daten zeigen eindrückliche Veränderungen in der Kapazität von mesenchymalen Stammzellen, hämatopoetische Stammzellen und die Funktion der Nische zu regulieren. Bereits bei einer geringgradigen leukämischen Infiltration zeigt sich eine gestörte Fähigkeit von mesenchymalen Stammzellen, hämatopoetische Stamm- und Progenitorzellen im Knochenmark zu retinieren. Mit zunehmender leukämischer Infiltration zeigt sich eine gestörte Regulation der Nische sowie eine eingeschränkte Kapazität hämatopoetische Stammzellen im Knochenmark zu regulieren. Dieses Forschungsvorhaben soll die Architektur der hämatopoetischen Stammzellnische in der CLL, ihre Regulation der normalen und leukämischen Hämatopoese sowie die Reversibilität nach anti-leukämischer Therapie herausarbeiten und schließlich die erhobenen Ergebnisse in der humanen CLL validieren. Die hier gewonnen Erkenntnisse sollen neue therapeutische Optionen zur Wiederherstellung der normalen Hämatopoese und Eradikation der residuellen Leukämie in ihrer Nische ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen