Early Endothelial Outgrowth Cell-mediated mechanisms of postischemic renoprotection as new therapeutic approach to treat AKI
Final Report Abstract
Die akute Nierenschädigung (acute kidney injury - AKI) ist aus epidemiologischer, prognostischer und sozioökonomischer Sicht ein höchst relevantes Problem der stationären Medizin weltweit. In Mitteleuropa sowie den USA werden mittlerweile stationäre Inzidenzen von bis zu 30% berichtet. Effizientere Therapiestrategien werden daher dringend benötigt. Eigene Studien der letzten Jahre fokussierten sich auf den Einsatz so benannter "early Endothelial Outgrowth Cell" (eEOCs) im murinen AKI-Mausmodell. Prinzipiell ist die Umsetzung zellbasierter Strategien im klinischen Alltag jedoch nicht unproblematisch: (I) zunächst lässt sich der exakte Zeitpunkt der Organschädigung schwer bestimmen oder gar vorhersagen. Jegliche therapeutische Zufuhr von Zellen, gleich welcher Herkunft / Biologie, sollte jedoch in einer gewissen zeitlichen Relation zum Schädigungsereignis stehen. (II) Zellen müssten in relevanten Mengen verfügbar sein. Die Kultivierung von eEOCs vollzieht sich über 5-7 Tage, diese Zeitverzögerung wäre mit zu berücksichtigen. (III) Jede Zufuhr von Zellen zu therapeutischen Zwecken kann nur bei immunologischer Kompatibilität gelingen. Letzteres Problem wäre durch die Isolation körpereigener eEOCs zu umgehen; allerdings reduzieren bestimmte Komorbiditäten, welche das AKI-Risiko per se steigern gleichfalls die funktionelle Kompetenz von eEOCs. Aus den benannten Gründen bestand das zentrale Ziel im geförderten Projekt, die Wirkmechanismen von eEOCs im postischämischen Organ genauer zu charakterisieren, um neue Erkenntnisse bzgl. zukünftiger therapeutischer "Targets" zu gewinnen. Zwei potentielle Wirkmechanismen wurden analysiert: das eEOC-generierte Sekretom, sowie die mikrovesikuläre Fraktion (MV - Mikrovesikel) der Zellen. Folgende Hypothesen wurden formuliert: (I) es ist möglich, eine murine AKI durch den alleinigen Transfer des eEOC-Sekretoms bzw. von eEOC-generierten MV zu verhindern. (II) Unter dem Einfluss definierter eEOC-Agonisten ändert sich die Zusammensetzung / Aktivität des eEOC-Sekretoms. (III) Das eEOC-Sekretom enthält (insbesondere unter den Einfluss definierter eEOC-Agonisten) dezidierte parakrin aktive Faktoren, welche bei muriner AKI protektiv wirken. (IV) Die isolierte systemische Zufuhr von einem / mehreren humoralen Kandidatenmolekülen wirkt in vivo gleichfalls ischämieprotektiv. In Summe konnten die Hypothesen nicht bestätigen werden: eine ischämische AKI ließ sich ausschließlich durch die systemische Injektion nativer eEOC-generierter Mikrovesikel verhindern. Unter der Anwendung von entweder Sekretom oder Mikrovesikeln aus pharmakologisch präkonditionierten eEOCs zeigte sich (konditionsabhängig) zum Teil sogar eine Aggravierung der renalen Funktionsstörung. Zusammengenommen wurden somit eEOC-generierte Mikrovesikel als ein essentieller Mediator der eEOC-vermittelten AKI-Protektion identifiziert. Mutmaßlich sind darüber hinaus jedoch ebenso direkte Zelleffekte für die postischämische Nephroprotektion mitverantwortlich.
