Die Bedeutung der Hämoxygenase 1 und Kohlenmonoxid für die Erythrophagozytose

• Antragsteller: Professor Dr. Nils Schallner
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 285440904

Bei subarachnoidaler Hämorrhagie (SAH) kommt es durch die Akkumulation von Häm-haltigen Blutbestandteilen zu einer neuronalen Entzündungsreaktion mit Schädigung des Gehirns und kognitivem Defizit. Der Hämabbau erfolgt über das Hämoxygenase (HO) Enzymsystem, das Häm zu Biliverdin, Eisen und Kohlenmonoxid (CO) abbaut. Die induzierbare HO-1 Isoform hat starke zytoprotektive Effekte in zahlreichen Krankheitsmodellen und die Anwendung von kleinen, exogenen Dosen von CO hat vergleichbare zytoprotektive Effekte. Allerdings ist die protektive Wirkung von CO auf neuronal Zellen und das Gehirn bisher unzureichend untersucht. Vielmehr ist die Wahrnehmung von CO weiterhin die eines potenten neurotoxischen Gases.Im Gegensatz hierzu haben wir eine neuartige Rolle für die HO-1 Isoform in Mikroglia bei SAH identifiziert. In unserer experimentellen Studie in Mäusen, isolierten primären Mikroglia und humanen Liquor-Proben zeigte sich eine kritische Bedeutung der HO-1 für den Hämabbau, die Beseitigung der Häm-Last und die Regulation der mikroglialen Erythrophagozytose, was durch die Bildung von CO vermittelt wurde. Defizienz von HO-1 spezifisch in Mikroglia führte zu verstärkter neuronaler Schädigung und schlechterer neuronaler Funktion. Primäre Mikroglia mit HO-1 Defizienz wiesen eine eingeschränkte Erythrophagozytose mit in der Folge verstärktem neuronalen Zelltod auf. In Liquor-Proben von SAH Patienten zeigte sich eine enge Beziehung zwischen Hämatomvolumen und HO-1 Aktivität.Die Mechanismen der Regulation von Erythrophagozytose durch die HO-1-CO Achse in Mikroglia bleiben unklar. Erythrozyten und ihre Zellbestandteile werden durch eine Reihe von Rezeptoren erkannt, einschließlich CD163, CD36 und TLR4. Ob diese Rezeptoren bei der Erythrophagozytose involviert sind, bleibt ebenfalls Gegenstand aktueller Forschungen. Die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) ist an der Regulation von Phagozytose beteiligt. Da wir zeigen konnten, dass Makrophagen die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) nach CO Exposition verstärken und ROS wiederum die AMPK-Aktivität beeinflusst, stellen wir die Hypothese auf, dass endogenes und exogenes CO die Erythrophagozytose über eine ROS-abhängige Aktivierung von AMPK reguliert. Die mikrogliale Expression von CD36 steht im Zusammenhang mit mikroglialer Phagozytose-Aktivität bei verschiedenen neuronalen Krankheitmodellen. Auf primären Mikroglia kommt zu einer raschen Hochregulation von CD36 nach CO-Exposition und HO-1-defiziente Mikroglia weisen eine nur geringe Expression von CD36 auf. Dies weist darauf hin, dass HO-1 und CO die Erythrophagozytose über CD36 und eine ROS-abhängige AMPK-Signalachse regulieren. Ziel dieses Projektes ist die Untersuchung und Charakterisierung des potentiellen Zusammenhangs zwischen der intrazellulären ROS-AMPK-Signalgebung und der CD36-Expression und in wie weit dies bei der HO-1/CO-regulierten Erythrophagozytose und der Reduktion der neuronalen Schädigung nach SAH von Bedeutung ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen