Molekularbiologie und Übertragungspotential von Influenza-A-Viren der Fledermaus

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Beer; Professor Dr. Martin Schwemmle
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 285723639

Das Wirtspektrum der Influenza-A-Viren (IAV) wurde durch die Entdeckung von zwei neuen Influenza-A-Subtypen in zentral- und südamerikanischen Fledermausarten erweitert, die vorläufig als H17N10 und H18N11 klassifiziert wurden. Die Oberflächen-Glykoproteine beider Subtypen besitzen jedoch weder die Rezeptor-bindenden noch die Rezeptor-zerstörenden Eigenschaften von Hemagglutinin (HA)- und Neuraminidase (NA)-Proteinen konventioneller IAV. Die Pathogenität und das zoonotische Potential dieser neuen Viren konnte bisher nicht studiert werden, da es nicht gelang, diese Viren aus infizierten Fledermäusen zu isolieren bzw. mit Hilfe von reverser Genetik rekombinante Viren zu generieren. Wir konnten kürzlich zeigen, dass chimäre Fledermaus IAV, die mit HA und NA von konventionellem IAV ausgestattet wurden, nicht mit herkömmlichem IAV reassortieren können. In der ersten Förderperiode konnten wir die zugrunde liegenden Mechanismen für diese Reassortment-Inkompatibilität finden, die durch hochkonservierte Aminosäuren im Nukleoprotein (NP) von Fledermaus IAV verursacht wird. Zudem konnten wir rekombinante Fledermaus IAV beider Subtypen generieren, nachdem hochanfällige Zelllinien identifiziert wurden, die eine effiziente Verbreitung dieser Viren erst ermöglichten. Außerdem identifizierten wir MHCII als Eintrittsrezeptor für den H18- und H17-vermittelten Zelleintritt und konnten zeigen, dass MHCII-Moleküle von verschiedenen Fledermäusen und anderen Spezies, einschließlich Schweinen und Menschen, den Zelleintritt effizient vermitteln. Schließlich beobachteten wir, dass das Fledermaus IAV vom Subtyp H18N11 in verschiedenen Spezies replizieren kann, einschließlich Mäusen und Frettchen und wie erwartet auch in Fledermäusen. Jedoch ist insbesondere in Mäusen das virale Wachstum mit einer Deletion von N11 (Verlust der Head-Domäne des NA-Proteins) verbunden. Aufbauend auf diesen Daten wollen wir mit Hilfe der Anschlussförderung folgende offenen Fragen beantworten: (a) sind neben MHCII weitere zelluläre Faktoren für den H18-vermittelten Zelleintritt bzw. die endosomale Freisetzung erforderlich, (b) welche Funktion hat das atypische NA-Protein, (c) wie ist das Potenzial der Fledermaus IAV andere Spezies zu infizieren, und (d) werden Fledermaus IAV durch Wirtsrestriktionsfaktoren des angeborenen Immunsystems, wie z.B. das MxA, kontrolliert? Wir hoffen mit diesen Studien die neuen Fragen, die sich aus den sehr erfolgreichen Vorarbeiten ergeben haben, zu beantworten. Dabei wollen wir diese Viren noch eingehender charakterisieren und auch ihr Übertragungspotenzial bestimmen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Silke Stertz