TRPV1-AKAP Antagonismus als neuer Therapieansatz zur Behandlung von chronischen Schmerzen

• Antragstellerin: Dr. Christina Hanack
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 285735074

Chronischer Schmerz wird durch die Verletzung oder Entzündung von sensorischen Nerven im peripheren Nervensystem verursacht. Der Hitze-sensitive Ionenkanal TRPV1 spielt eine zentrale Rolle in der Entstehung von chronischen Schmerzen und ist daher für viele pharmazeutische Unternehmen ein neuer therapeutischer Ansatzpunkt zur Linderung von Schmerzen. Eine direkte Hemmung von TRPV1 führt allerdings zu starken Nebenwirkungen wie zum Beispiel einem Anstieg der Körpertemperatur sowie einer Unempfindlichkeit gegenüber Hitzereizen. Das für die Forschungsarbeit ausgewählte Labor hat herausgefunden, dass eine Entzündung im Körper Kinasen aktiviert, welche TRPV1 phosphorylieren und damit sensitivieren, und somit die Hitzesensitivität des Rezeptors hinabsetzen. Durch das Gerüstprotein AKAP79, welches direkt an TRPV1 bindet, werden diese Kinasen in unmittelbarer Nähe von TRPV1 positioniert. Die Sensitivierung von TRPV1 kann mit Inhibitor-Peptiden verhindert werden, welche die Interaktion zwischen TRPV1 und AKAP unterbinden. Werden diese Peptide mit einer TAT-Domäne gekoppelt, um in Zellen eindringen zu können, sind sie in ihrer analgetischen Wirksamkeit in Schmerztests an Mäusen genauso effektiv wie direkte Blocker von TRPV1, ohne adverse Effekte wie Hyperthermie und Insensitivität gegenüber Hitzereizen hervorzurufen. Eine hervorragende analgetische Effizienz kann sowohl in inflammatorischen als auch in schweren chronischen Schmerzsyndromen, wie der diabetischen Neuropathie, beobachtet werden. Ziel dieser Forschungsarbeit ist es, die Interaktion zwischen TRPV1 und AKAP79 genauer zu untersuchen und zu evaluieren, ob Antagonismus der Bindung dieser Proteine einen neuen Therapieansatz für die Linderung von chronische Schmerzen darstellt.Dazu haben wir AKAP79 und den C-terminus von TRPV1 aufgereinigt, mit dem Ziel, mittels NMR-Strukturanalyse Informationen über die 3-D-Struktur der Bindungsstelle zu erhalten. Die Affinität und Kinetik der Bindung zwischen den beiden aufgereinigten Proteinen wird durch biophysikalische und biochemische Testverfahren bestimmt werden. Die Information über die 3-D-Struktur wird dazu dienen, die Peptidstruktur zu optimieren, um die Effektivität in in vitro Protein-Interaktionsassays zu verbessern sowie die schmerzlindernde Wirksamkeit in Schmerztests in Mäusen (z.B. längere Halbwertszeit) zu validieren. Die Ergebnisse des beantragten Forschungsprojekts werden sowohl unser Wissen über eine wichtige Protein-Protein Interaktion vertiefen als auch einen neuen therapeutischen Ansatzpunkt liefern, um Menschen mit schweren chronischen Schmerzen zu behandeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Peter McNaughton, Ph.D.