Glykoprotein A repetitions predominant, ein Treg-spezifisches Molekül, bei autoimmunen Entzündungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Autoimmunerkrankungen entstehen auf dem Boden von Autoimmunreaktionen, wenn die Mechanismen der peripheren Toleranz versagen und somit Immunreaktionen gegen körpereigene Strukturen persistieren und letztlich zur Zerstörung von Organen oder Organstrukturen führen. Ein, wenn nicht der wichtigste Mechanismus der peripheren Toleranz ist die aktive Dämpfung einer potentiell aggressiven Autoimmunreaktion durch regulatorische T-Zellen. Regulatorische T-Zellen sind CD4 positive Helfer-T-Zellen, exprimieren eine Kette des Interleukin-2 Rezeptors (CD25) in hoher Dichte und sind charakterisiert durch ihren spezifischen Transkriptionsfaktor Foxp3. Foxp3 ist dabei sowohl notwendige Voraussetzung für die Entstehung von regulatorischen T-Zellen als auch für die Funktion dieser Zellen. Fehlt Foxp3, z. B. bei genetisch veränderten Mäusen (Scurfy) oder beim Menschen nach spontaner Mutation von Foxp3 (IPEX), werden keine regulatorischen T-Zellen gebildet, und die betroffenen Organismen entwickeln fulminante polytope Autoimmunerkrankungen. Selbst bei Autoimmunkrankheiten des Menschen, die nicht so dramatisch verlaufen, wie z.B. die rheumatoide Arthritis oder entzündliche Darmerkrankungen, trägt eine verminderte Funktionalität von Foxp3 vermutlich zu einer verminderten Funktionalität regulatorischer T-Zellen bei und ermöglicht so den Übergang von physiologischen Autoimmunreaktionen zu pathologischen Autoimmunkrankheiten. Die Mechanismen, die einer solchen verminderten Funktionsfähigkeit von Foxp3 zugrunde liegen, könnten daher zu einem pathophysiologischen Verständnis der Entstehung von Autoimmunerkrankungen beitragen. In dem hier zusammengefassten Forschungsprojekt haben wir ein Oberflächenmolekül charakterisiert, das spezifisch auf regulatorischen T-Zellen exprimiert wird (Glykoprotein A repetitions predominant, GARP), und konnten zeigen, dass GARP die Stabilität von Foxp3 kontrolliert. Wir konnten Patienten mit Mutationen im GARP-Gen identifizieren, die zu einer verminderten Expression von GARP auf der Oberfläche ihrer regulatorischen T-Zellen führen. Foxp3, das in den regulatorischen T-Zellen dieser Patienten exprimiert wird, hat eine deutlich verringerte Stabilität und Halbwertszeit, und die regulatorischen T-Zellen dieser Patienten zeigen eine verringerte Fähigkeit, Immunantworten zu beenden. Klinisch gesehen leiden diese Patienten an polytopen Autoimmunerkrankungen. Da GARP ein Rezeptor für latentes TGF-b ist, haben wir die Expression von TGF-b-abhängigen Genen in den regulatorischen T-Zellen dieser Patienten untersucht und wir konnten zeigen, dass sie verändert ist. Eines dieser Genprodukte, dessen Expression durch TGF-b unterdrückt wird, ist die Histon-Deacetylase 9 (HDAC9). HDAC9 ist daher in regulatorischen T-Zellen mit GARP-Mangel in höherer Konzentration vorhanden. Funktionell deazetyliert HDAC9 unter anderem Foxp3, was wiederum zu dessen Zerfall führt - und folglich zu einer Instabilität der regulatorischen T-Zellen. Die Zugabe von TGF-b in das Medium reduzierte die HDAC9-Expression in GARP-defizienten regulatorischen T-Zellen, erhöhte die Foxp3-Stabilität und verbesserte die funktionelle Kapazität dieser Zellen. Wir konnten somit einen molekularen Mechanismus der Stabilität regulatorischer T-Zellen aufzeigen, der durch das im Projekt charakterisierte Molekül GARP vermittelt wird und der eine zentrale Rolle bei der Prävention von Autoimmunerkrankungen spielt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cytotoxic T cells go awry in inclusion body myositis. Brain, 139(5), 1312-1314.
Hohlfeld, Reinhard & Schulze-Koops, Hendrik
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Methylation of an intragenic alternative promoter regulates transcription of GARP. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms, 1859(2), 223-234.
Haupt, Sonja; Söntgerath, Viktoria Sophie Apollonia; Leipe, Jan; Schulze-Koops, Hendrik & Skapenko, Alla
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Defining Epigenetic Regulation of the Interleukin-9 Gene by Chromatin Immunoprecipitation. Methods in Molecular Biology, 179-187. Springer New York.
Skapenko, Alla & Schulze-Koops, Hendrik
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P022 Checkpoint inhibitors activate store-operated CA2+ entry and ERK1/2 signalling and promote TH17 differentiation. Annals of the Rheumatic Diseases, 77, A23.
Zapp, B.; Lehmkuhl, P.; Schulze-Koops, H. & Skapenko, A.
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Dysregulated immunity in PID patients with low GARP expression on Tregs due to mutations in LRRC32. Cellular & Molecular Immunology, 18(7), 1677-1691.
Lehmkuhl, Peter; Gentz, Magdalena; Garcia, de Otezya Andres Caballero; Grimbacher, Bodo; Schulze-Koops, Hendrik & Skapenko, Alla
