Multimodal and multiparametric imaging for reliable preoperative localization of brain function in the border zone of brain tumors

• Applicants: Professor Dr. Arnd Dörfler; Professor Dr. Andreas Stadlbauer
• Subject Area: Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology ; Medical Physics, Biomedical Technology ; Nuclear Medicine, Radiotherapy, Radiobiology
• Term: from 2015 to 2019
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 286094343

• Final Report Year: 2019

Final Report Abstract

Ziel der operativen Behandlung des Glioblastoms (GB) ist es, möglichst viel Tumormasse zu entfernen, da die Rezidivrate signifikant mit dem Ausmaß der Tumorresektion korreliert. Hierfür ist allerdings häufig ein Balanceakt zwischen möglichst radikaler Verminderung der Tumormasse und gleichzeitig maximalem Schutz der Hirnfunktionen erforderlich. Insbesondere der Schutz kortikaler Strukturen der wichtigsten Hirnfunktionen in unmittelbarer Nachbarschaft zur Läsion ist für das klinische Outcome und die postoperative Lebensqualität der Patienten entscheidend. In der präoperativen Diagnostik ist die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) für die Lokalisierung eloquenter Areale die bildgebende Methode der Wahl. Eine wesentliche Limitation der fMRT besteht allerdings darin, dass es bei Läsionen in unmittelbarer Nähe des eloquenten Areals zu einer läsionsinduzierten neurovaskulären Entkopplung (NVE) kommen kann. Ziel des Forschungsvorhabens war es, die Zuverlässigkeit der bildgebungsgestützten Lokalisierung der kortikalen Strukturen wichtiger Hirnfunktionen im Randbereich von Hirntumoren mit innovativen MRT-Methoden und einem multimodalem Ansatz aus fMRT und MEG zu verbessern. Die im Rahmen des Projektes entwickelten MRT-Methoden zur nichtinvasiven Darstellung des Sauerstoffmetabolismus und der Neovaskularisation erlauben neue Einblicke in die Pathophysiologie von Hirntumoren, die auch einen wesentlichen Beitrag in der radiologischen Routinediagnostik liefern können. Die Projektziele wurden daher erweitert, um die Vorteile der neuen Methode einer wesentlich größeren Patientengruppe (alle Erstdiagnosen und Followups) zukommen zulassen. Die rasche Übernahme in die klinische Routine unterstreicht den Stellenwert der Technik. Klinische Studien zur Evaluation laufen aktuell. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde ein neuer DFG-Antrag gestellt. Die Korrelation der komplementären Methoden zur Lokalisierung kortikaler Funktionsareale (fMRT und MEG) ergab eine hohe räumliche Kongruenz beider Bildgebungsmodalitäten. Der BOLD-Effekt, als Grundlage des fMRTs, kann daher allgemein betrachtet als zuverlässiger Surrogatmarker für neuronale Aktivität verwendet werden. Wie wir im Rahmen des Projekts allerdings zeigen konnten, muss die fMRT-Datenauswertung bei Hirntumorpatienten sorgfältig durchgeführt werden (siehe nächster Punkt). Unsere Ergebnisse der Korrelation von kortikalen Lokalisationen der Sensomotorik und Sprachfunktion haben gezeigt, dass es in unserer Patientenkohorte keine vollständige Unterdrückung des BOLD-Effekts (blood oxygenation dependent effect) gab. Dieses Ergebnis war überraschend. Tatsächlich kam es zu einer teilweise erheblichen Reduzierung des BOLD-Effektes (neurovaskuläre Schwächung) und damit zu falsch negativen Ergebnissen in der Lokalisation kortikaler Aktivität unter den Standardbedingungen des fMRT-Daten-Postprocessings. Diese Ergebnisse zeigen die Wichtigkeit, dass bei dieser Patientengruppe auf festgelegte Grenzwerte für die fMRT-Auswertung nicht vertraut werden darf. Die Grenzwerte müssen vielmehr während der Auswertung variiert werden, um der läsionsinduzierten Schwächung des BOLD-Effekts entgegenzuwirken. Unser multimodeler Ansatz aus fMRT und MEG lieferte deutliche Hinweise für Reorganisation von motorischer Aktivität und Sprachfunktion bei Patienten mit Hirntumoren in der Nähe dieser Strukturen. Mit diesem Wissen können zukünftig möglicherweise radikalere Resektionen in den nicht mehr aktiven Funktionsarealen durchgeführt werden, um ein verbessertes Patienten-Outcome zu erzielen. Durch die beschriebenen Herausforderungen in der Projektorganisation und den dadurch verursachten Verzögerungen in der Projektdurchführung konnte die Korrelation der Daten aus der physiologischen MRT mit den Ergebnissen für Reorganisation und Schwächung des BOLD-Effekts noch nicht abgeschlossen werden. Die Auswertung ist zurzeit im Gange und soll Einblick in die physiologischen Ursachen dieser Phänomene bringen.

Publications

• Intraoperative Magnetic Resonance Imaging of Cerebral Oxygen Metabolism During Resection of Brain Lesions. World Neurosurg. 2017; 100:388-394
  Stadlbauer A, Merkel A, Zimmermann M, Sommer B, Buchfelder M, Meyer-Base A, Rossler K
  
• Magnetic resonance imaging biomarkers for clinical routine assessment of microvascular architecture in glioma. J Cereb Blood Flow Metab. 2017; 37:632-643
  Stadlbauer A, Zimmermann M, Heinz G, Oberndorfer S, Doerfler A, Buchfelder M, Rössler K
  
• MR Imaging-derived Oxygen Metabolism and Neovascularization Characterization for Grading and IDH Gene Mutation Detection of Gliomas. Radiology. 2017; 283:799-809
  Stadlbauer A, Zimmermann M, Kitzwogerer M, Oberndorfer S, Rössler K, Doerfler A, Buchfelder M, Heinz G
  
• Vascular Hysteresis Loops and Vascular Architecture Mapping in Patients with Glioblastoma treated with Antiangiogenic Therapy. Scientific Reports. 2017;7:8508
  Stadlbauer A, Zimmermann M, Oberndorfer S, Doerfler A, Buchfelder M, Heinz G, Rössler K
  
• Intratumoral heterogeneity of oxygen metabolism and neovascularization uncovers 2 survival-relevant subgroups of IDH1 wild-type glioblastoma. Neuro Oncol. 2018 Oct 9;20:1536-1546
  Stadlbauer A, Zimmermann M, Doerfler A, Oberndorfer S, Buchfelder M, Coras R, Kitzwögerer M, Roessler K
  
• Predicting Glioblastoma Response to Bevacizumab Through MRI Biomarkers of the Tumor Microenvironment. Mol Imaging Biol. 2018
  Stadlbauer A, Roessler K, Zimmermann M, Buchfelder M, Kleindienst A, Doerfler A, Heinz G, Oberndorfer S
  
• Recurrence of glioblastoma is associated with elevated microvascular transit time heterogeneity and increased hypoxia. J Cereb Blood Flow Metab. 2018; 38:422-432
  Stadlbauer A, Mouridsen K, Doerfler A, Bo Hansen M, Oberndorfer S, Zimmermann M, Buchfelder M, Heinz G, Rössler K
  
• Comparative fMRI and MEG localization of cortical sensorimotor function: Bimodal mapping supports motor area reorganization in glioma patients. PLoS One. 2019 Mar 7;14:e0213371
  Zimmermann M, Rössler K, Kaltenhäuser M, Grummich P, Brandner N, Buchfelder M, Dörfler A, Kölble K, Stadlbauer A
  
• fMRI and MEG allow the refinement of language-relevant functional areas and reveal reorganization and attenuation of neurovascular coupling in lesioned brains. World Neurosurg. 2019 Oct 10. pii: S1878-8750(19)32629-4
  Zimmermann M, Rössler K, Kaltenhäuser M, Yng B, Grummich P, Buchfelder M, Dörfler A, Kölble K, Stadlbauer A
  
• Physiologic MR imaging of the tumor microenvironment revealed switching of metabolic phenotype upon recurrence of glioblastoma in humans. J Cereb Blood Flow Metab. 2019
  Stadlbauer A, Oberndorfer S, Zimmermann M, Renner B, Buchfelder M, Heinz G, Doerfler A, Kleindienst A, Roessler K