Molekulare Modellierung von carbaboranhaltigen Wirkstoffmolekülen

• Antragsteller: Dr. Menyhárt Sárosi
• Fachliche Zuordnung: Theoretische Chemie: Moleküle, Materialien, Oberflächen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 286253723

Carborancluster und ihre Derivate sind in jüngerer Zeit in den Fokus intensiver Forschung in Bereichen der medizinischen Chemie und des Wirkstoffdesigns gerückt. Die Substitution von organischen Ringsystemen mit Carboranen erwies sich als erfolgreiche Strategie zur Entwicklung neuartiger und verbesserter Wirkstoffmoleküle. Allerdings sind bislang nur wenige Kristallstrukturen von an Proteine gebundenen carboranhaltigen Wirkstoffmolekülen bekannt. Bei Mangel an experimentellen Daten werden die hier vorgeschlagenen Modellierungsstudien Einblick in den Bindungsmodus von carboranhaltigen Wirkstoffmolekülen an Biomoleküle und in dynamischen Prozessen, wie die Entstehung und Dissoziation von Diwasserstoff-Bindungen zwischen Carboranen und den umgebenden Proteinen, ermöglichen. Klassische Molekülmechanik(MM)-Simulationen für Carboran-Protein-Systeme sind nicht ohne weiteres erreichbar, da gut kalibrierte und allgemeine Kraftfeldparameter für Carborane noch nicht verfügbar sind. Die Beschreibung der Wechselwirkungen zwischen carboranhaltigen Wirkstoffmolekülen und Proteinen ist zurzeit nur mit Hilfe von Docking-Simulationen oder QM/MM-Berechnungen möglich. Docking-Simulationen können einen vernünftigen Bindungsmodus für diese Art von Liganden vorhersagen, aber sie liefern keine genauen Werte für die freien Bindungsenergien. Eine Vorhersage mit niedriger Fehlergrenze für freie Bindungsenergien ist essentiell für die Untersuchung von Fragestellungen wie die Selektivität von Cyclooxygenase(COX)-Inhibitoren. Zudem kann die auf Docking-Simulationen basierende Einstufung der carboranhaltigen Wirkstoffmoleküle nicht mit MM-basierten Methoden verfeinert werden, da keine angemessenen Kraftfeldparameter für Carborane vorhanden sind. Der Rechenbedarf der QM/MM-Methode begrenzt die Zeitskala der Moleküldynamik(MD)-Simulationen und beschränkt die Art der erreichbaren Berechnungen. Daher ist das Hauptziel dieses Projektes die Entwicklung und Validierung von MM-Kraftfeldparametern für carboranhaltige Wirkstoffmoleküle wie Indomethacin-Derivate. Die neu entwickelten MM-Kraftfelder würden den Zugang zu MD-Simulationen mit wesentlich längerer Zeitskala ermöglichen, bei deutlich geringerem Rechenaufwand, und würden Zugang zu MM-basierten Bindungsenergie-Berechnungen schaffen. Darüber hinaus werden die neu entwickelten MM-Kraftfeldparameter einen Ausgangspunkt für die Parametrisierung von ähnlichen carboranhaltigen Molekülen liefern. Ein gut kalibriertes Carboran-Kraftfeld würde die Entdeckung und Untersuchung von potentiellen biologisch aktiven carboranhaltigen Verbindungen erheblich unterstützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Terry P. Lybrand, Ph.D.