Charakterisierung der Stammzell-Mikroumgebung im Magen und ihrer Veränderungen nach Infektion mit Helicobacter pylori

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Sigal
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 287181577

Helicobacter pylori kolonisiert die Magenschleimhaut von ca. 50% der Weltbevölkerung. Chronische Besiedlung mit H. pylori ist der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung von Magenulcera sowie des Magenkarzinoms. Wir haben kürzlich demonstriert, dass die Bakterien direkt mit den langlebigen Lgr5-positiven Stammzellen des Magens interagieren. Kolonisation der Drüsen mit H. pylori führt zur signifikanten Zunahme der Stammzellzahl sowie deren Proliferation. Die Stammzellen sind in der Drüsenbasis lokalisiert und regenerieren das Epithel etwa alle 14 Tage. Nach Infektion und Aktivierung der Stammzellen ist die Geschwindigkeit dieses Prozesses in fast verdoppelt, was in der Entwicklung von pathologischen Veränderungen resultiert. Über die physiologische Regulation der Stammzellaktivität im Magen ist wenig bekannt. Darüber hinaus ist nicht klar, wie genau H. pylori diese Prozesse beeinflusst. Unsere Hypothese ist, dass die Stammzellnische, also die Zellen, die die Stammzellen direkt umgeben, die Aktivität der Stammzellen kontrollieren.Im ersten Teil des Projekts wollen wir spezifisch den Wnt-Signalweg im Magen untersuchen. Wnt ist zentral in die Stammzellregulation verschiedener Organe involviert und die Expression des Stammzellmarkers Lgr5 wird durch den Wnt Signalweg kontrolliert. Wir werden untersuchen, welche zellulären und molekularen Mechanismen die Wnt-Signalaktivität im Magen bestimmen und deren Lokalisation determinieren. Mit Hilfe von genetisch manipulierten Mäusen und des 3D-Organoid-Modells werden wir die Rolle von spezifischen Wnt-Molekülen für die Stammzellteilung, Differenzierung und den Zellumsatz im Magen untersuchen. Im nächsten Schritt werden wir die Veränderungen im Wnt-Signalweg nach Infektion mit H. pylori untersuchen. Wir werden beleuchten, welche bakteriellen Virulenzfaktoren für die Aktivierung der Stammzellen und des Wnt Signalwegs notwendig sind. Darüber hinaus werden wir untersuchen, wie sich eine Manipulation des Wnt Signalwegs auf die Entwicklung der Magenpathologie auswirkt.Im zweiten Teil werden wir das Transkriptom wichtigster zellulärer Komponenten der Stammzellnische im gesunden und im H. pylori infizierten Magen charakterisieren. Mit diesem Ansatz wollen wir herausfinden, welche Zellen die Stammzellaktivität beeinflussen, und wie sich dies nach der Infektion ändert. Um die funktionelle Rolle spezifischer Zellen herauszufinden, werden wir das 3D-Organoid Modell verwenden, bei dem spezifische Zelltypen genetisch manipuliert werden können und mit den epithelialen Stammzellen zusammen kultiviert werden, um deren Einfluss auf die Stammzellaktivität aufzuklären. Zusammenfassend ist es unser Ziel, die Mikroumgebung der Stammzellen im Magen unter physiologischen sowie pathologischen Bedingungen besser zu verstehen. Wir hoffen, das Verständnis der Pathogenese von Bakterien-assoziierten chronischen gastrointestinalen Erkrankungen konzeptionell voranzubringen und neue therapeutische Optionen offenzulegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen