Die kutane Mastzelle als potenter Initiator entzündlicher Reaktionen
Final Report Abstract
Im Rahmen des Projektes konnte gezeigt werden, daß in mastzellosen Mäusen mit der natürlich vorkommenden Mutation KitW-sh/W-sh („sash“) verstärkt extramedulläre Hämatopoese stattfindet, welche zum massiven Auftreten von Zellen des Phänotyps CD11b+Ly6GintLy6C+ mit überwiegend ringförmigem Zellkern in den Milzen naiver sash-Tiere führt. Phänotypisch und funktionell gleichen diese Zellen myeloiden Suppressorzellen des granulocytären Typs (G-MDSC), welche hauptsächlich durch Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies die Proliferation von T-Zellen hemmen können. Es konnte ein kausaler Zusammenhang hergestellt werden zwischen dem Auftreten dieser G-MDSC-ähnlichen Zellen und dem verstärkten Wachstum transplantierbarer „line 1 alveolar cell carcinoma“ (L1C2) Tumore in sash-Mäusen, da der Transfer dieser Zellen das Tumorwachstum in Wildtypmäusen ebenfalls begünstigt. Die An- bzw. Abwesenheit von Mastzellen hat hingegen keinen Einfluß auf das Tumorwachstum, was an einem Kit-unabhängigen Modell mastzelloser Mäuse (Cpa3Cre/+; „Cre-Master“) bestätigt werden konnte und zur kritischen Verwendung des sash-Stammes mahnt. Ein zweiter Teil des Projektes sollte die funktionellen Eigenschaften des Transkriptionsfaktors NFATc1 in Mastzellen charakterisieren. Durch konditionale Mutagenese in Mäusen des Genotyps Mcpt5-Cre Nfatc1fl/fl konnte ein „knock out“ in Mastzellen erzielt werden. Untersuchungen an „bone marrow-derived mast cells“ (BMMC) ergaben jedoch, daß es aus ungeklärten Gründen zu einer verstärkten Expression des verwandten Transkriptionsfaktors NFATc2 in Nfatc1-defizienten Mastzellen kommt, weshalb diese Vorgehensweise keine spezifischen Ergebnisse liefern kann. Interessanterweise führt das Phänomen der Überexpression von NFATc2 jedoch zu verstärkter Expression von IL-9. Vermutlich handelt es sich hierbei um einen indirekten Effekt, welcher hautsächlich auf die verstärkte Produktion des Transkriptionsfaktors IRF4 zurückgeführt werden kann, der direkt auf die IL-9 Expression Einfluß nimmt.
Publications
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(See online at https://doi.org/10.4049/jimmunol.1203355)
