Anti-tau scFvs - neue Werkzeuge, um die Alzheimer'sche Erkrankung besser zu verstehen und zu behandeln

• Antragstellerin: Dr. Christina Ising
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 288227629

Die Alzheimer'sche Erkarnkung ist eine der am häufigsten auftretende Demenzerkrankungen und betrifft circa 35 Millionen Menschen weltweit, wobei die Prävalenz in unserer alternden Gesellschaft stetig ansteigt. Der Verlauf der Alzheimer'schen Erkrankung ist assoziiert mit einer Ablagerung von Amyloid-beta (Abeta) in Amyloid-Plaques und von Tau in Neurofibrillen. Da Abeta-Ablagerungen bereits vor nachweisbaren Tau Ablagerungen zu finden sind, fokussierten sich Behandlungsstrategien in den letzten Jahren darauf, die Zahl an Amyloid-Plaques durch aktive und passive Immunisierung zu reduzieren. Obwohl vielversprechende Ergebnisse in Mausmodellen der Alzheimer'schen Erkrankung erzielt wurden, war dieser Ansatz in klinischen Studien bisher nicht erfolgreich. Neue Untersuchungen zeigen, dass Ablagerungen von Tau, aber nicht Abeta, mit der Entstehung von klinischen Symptomen in Patienten korrelieren und dass die Tau Pathologie sich von Zelle zu Zelle weiter ausbreitet. Der Mechanismus hierzu ist bisher jedoch nicht bekannt. Das Labor von Dr. Holtzman zeigte kürzlich, dass eine passive Immunisierung mit dem intern hergestellten anti-Tau-Antikörper HJ8.5 die Ablagerung von Tau verhindert und das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt. Als Modell wurde hierzu eine transgene Tauopathie Maus verwendet, die humanes Tau mit einer P301S-Mutation exprimiert. Die Behandlung neurologischer Erkrankungen im Menschen mit Antikörpern bleibt jedoch eine Herausforderung, da nur ein kleiner Prozentsatz von Antikoerpern aus dem Plasma die Blut-Hirn-Schranke passieren kann. Daher wird mein Projekt sich darauf fokussieren die Möglichkeit einer Behandlung der Alzheimer'schen und anderer Tau-abhängiger Erkrankungen mit dem HJ8.5-Antikoerper mit Hilfe eines Gentherapie-Ansatzes fuer das zentrale Nervensystem (ZNS) zu verbessern. Hierzu werden variable Einzelkettenfragment-Antikörper (scFvs) hergestellt, die aus der variable Region der schweren und der leichten Kette bestehen, die mit verschiedenen Peptid-Linkern verbunden sein können. Diese scFvs sollen intensiv in vitro und in vivo getestet werden. Es wurde bereits gezeigt, dass scFvs ihre Antigen-Bindespezifität behalten, aufgrund ihrer geringen Größe eine gute Gewebeverteilung erreichen und in Adeno-assoziierte Viren (AAV) zur therapeutischen Behandlung im ZNS verpackt werden koennen. Zusätzlich zu ihrer Funktion als potentielles therapeutisches Mittel werden die scFvs als biologisches Werkzeug genutzt werden, um die Rolle von extrazellulärem Tau in der Verbreitung von Tau von Zelle zu Zelle in vivo genauer zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. David M. Holtzman