Modulation von Entzündungsvorgängen und Fibrose der Leber durch das Interleukin-1 Homolog IL-37

• Antragsteller: Professor Dr. Philip Clemens Reinhard Bufler
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 288401774

Chronische Entzündungsvorgänge schädigen langfristig die Leber und führen zu Leberfibrose bzw. -zirrhose bis hin zu Leberkrebs. Kupfferzellen der Leber aktivieren durch Ausschüttung immunmodulatorischer Stoffe wie TGFbeta Sternzellen der Leber. TGFbeta ist ein Zytokin mit entzündungshemmender Aktivität und fördert durch Aktivierung von Sma- und Mad-related protein 3 (Smad3) die Entstehung von Leberfibrose. Wir berichteten kürzlich, dass IL-37, ein neu entdecktes Zytokin der Interleukin-1 Familie, im Zellinneren mit Smad3 interagiert. Nach Zellstimulation transloziert IL-37, möglicherweise in Zusammenspiel mit Smad3, in den Zellkern und steuert die Genregulation. Die Entzündungsantwort IL-37-transgener Mäuse auf bakterielles Lipopolysaccharid ist gesteigert, wenn endogenes Smad3 Protein ausgeschaltet wird. Dies weist darauf hin, dass IL-37 funktionell mit Smad3 interagiert. IL-37 wird auch in den Überstand stimulierter Zellen sezerniert. Sezerniertes, extrazelluläres IL-37 bindet an den IL-18Ra und rekrutiert als zweite, anti-inflammatorische Rezeptorkette den single Ig IL-1 related Rezeptor (SIGIRR). Zusammenfassend gehen wir davon aus, dass IL-37 ein besonderes Zytokin der IL-1 Familie ist, das durch Interaktion mit der TGFbeta Signalkaskade die Immunantwort moduliert. IL-37 wird in humanen Leberzellen und Gallengangzellen exprimiert. Wir konnten zeigen, dass Kupfferzellen der Leber IL-37tg Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Kupfferzellen eine deutlich reduzierte Immunantwort auf Lipopolysaccharid haben. Eine andere Forschergruppe zeigte, dass rekombinantes IL-37 die Aktivität von Kupferzellen in vitro sowie den Ischämie-Reperfusionsschaden der Leber in Mäusen reduziert. Wir gehen deshalb davon aus, dass IL-37 Entzündung und Fibrogenese der Leber durch Interaktion mit IL-1b- und TGFbeta-abhängigen Signalwegen moduliert. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden zeigen, ob Entzündungsvorgänge und Fibrogenese der Leber durch IL-37-abhängige Mechanismen therapeutisch beeinflusst werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen