Untersuchung des Einflusses von GPNMB auf das Wachstum von malignen Gliomen

• Antragsteller: Dr. Frank Szulzewsky
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Immunologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 288857840

Patienten die an einem Glioblastomen erkrankt sind besitzen nur eine durchschnittliche Lebenserwartung von 12-15 Monaten nach Diagnose. Momentan gibt es für diese Tumore trotz Totalresektion, Chemo- und Strahlentherapie keine wirksame Therapieform. Mikroglia und aus der Periphärie invasierende Makrophagen und Monozyten sammeln sich in und um die Tumormasse an. Diese Zellen werden jedoch von den Tumorzellen polarisiert und entfalten keine effektive Immunantwort die sich gegen den Tumor richtet, sondern unterstützen das Gliomwachstum. Während meiner Doktorarbeit konnte ich mittels einer Genexpressionsanalyse (Microarray) in Mauszellen zeigen, dass Gliom-assoziierte Mikroglia/Makrophagen das Gen GPNMB sehr stark exprimieren. Patientendaten zeigen, dass Glioblastompatienten mit einer niedrigeren GPNMB Expression im Tumorgewebe eine signifikant längere Überlebensdauer haben. In diesem jetzigen Projekt möchte ich die Rolle und Funktion von GPNMB im Glioblastom und in Gliom-assoziierten Mikroglia/Makrophagen und den Einfluss von GPNMB auf das Gliomwachstum in einem Maus-Glioblastom-Modell untersuchen.Da ich zeigen konnte, dass GPNMB sowohl von den Tumorzellen an sich, als auch in hohem Maße vom Tumorstroma, d.h. in nicht-neoplastischen Gliom-assoziierten Zellen (u.a. invasierende Immunzellen, Astrozyten, Perizyten) exprimiert wird, werde ich meine Untersuchungen sowohl auf die Tumorzellen, als auch auf die Zellen des Tumorstromas, im besonderen auf Gliom-assoziierte Mikroglia/Makrophagen, konzentrieren.Das Projekt wird daraus bestehen zuerst die Expression der verschiedenen GPNMB Isoformen in den verschiedenen Zelltypen im Gliom nachzuweisen. Des Weiteren werde ich den Einfluss von GPNMB Überexpression und Knockdown in den Tumorzellen an sich auf das Gliomwachstum untersuchen. Dazu werde ich das RCAS-PDGFb Gliommodell verwenden, mit welchen es möglich ist mit Hilfe eines viralen Gentransfers in immunkompetenten Mäusen de novo Glioma zu erzeugen, welche humane Glioblastome rekapitulieren. Zuletzt werde ich den Einfluss der GPNMB Expression im Tumorstroma untersuchen. Dazu werde ich kultivierte RCAS-PDGFb Tumorzellen in GPNMB knockout Tiere injizieren und das Gliomwachstum, sowie die Zusammensetzung des Tumorstromas mit wildtyp Mäusen vergleichen. Da es momentan keine wirksamen Therapieformen für Glioblastome gibt ist es notwendig nach alternativen Therapieansätzen zu suchen. Dazu gehört u.a. eine Re-Modellierung des Tumorstromas um das Tumorwachstum zu hemmen. GPNMB könnte ein vielversprechendes Ziel für die Gliomforschung darstellen. Es ist deshalb notwendig die Funktionen von GPNMB im Gliom zu untersuchen, da sich daraus möglicherweise bisher unbekannte Interaktionen zwischen den Tumorzellen und dem Tumorstroma ableiten lassen. Dieses Wissen könnte dazu beitragen neue Gliomtherapien zu erforschen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Eric Holland, Ph.D.