Drug induced adverse pregnancy outcomes: innovative event history analysis for non-continuously exposed pregnancies in the national German Embryotox patient database

• Applicants: Professor Dr. Jan Beyersmann; Professorin Dr. Ulrike Grömping, since 8/2017; Professor Dr. Christof Schaefer
• Subject Area: Epidemiology and Medical Biometry/Statistics ; Reproductive Medicine, Urology
• Term: from 2016 to 2021
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 288952608

• Final Report Year: 2020

Final Report Abstract

Die Embryogenese ist die empfindlichste Phase im Leben eines Menschen, in der teratogene Arzneistoffe schwerste anatomische und funktionelle Defekte mit lebenslanger Auswirkung verursachen können. Empirische Evidenz hinsichtlich teratogener Effekte von Arzneistoffen in der Schwangerschaft basiert nahezu ausschließlich auf Beobachtungsdaten. Das deutsche Embryotox-Projekt verfügt über eine der größten derartigen Datenbanken in Europa. Die komplexe Abfolge von Ereignissen im zeitlichen Verlauf einer Schwangerschaft wie verzögerter Studieneintritt, temporäre/kontinuierliche Arzneimitteleinnahme oder unterschiedliche Schwangerschaftsausgänge erfordern einen geeigneten statistischen Rahmen, um teratogene Effekte adäquat zu quantifizieren. In einem der Teilprojekte haben wir die Embryotox-Datenbank für Schwangerschaftsverläufe unter Medikation hinsichtlich Vollständigkeit, Einheitlichkeit und Plausibilität der Einträge überarbeitet. Diese valide Datengrundlage diente (i) der Etablierung innovativer Erhebungsstandards für künftige Studien, (ii) der Entwicklung der notwendigen statistischen Methoden und (iii) der Ableitung inhaltlicher Interpretationen. Zu den von uns bearbeiteten methodischen Fragestellungen gehörte die Auswirkung späteren Absetzens einer Langzeit-Thrombose-Prophylaxe mit Vitamin K-Antagonisten auf die Wahrscheinlichkeit eines Spontanaborts. Eine andere Untersuchung sollte die Frage klären, ob die Behandlung von Harnwegserkrankungen mit einem speziellen Antibiotikum mit unerwünschten Schwangerschaftsausgängen einhergeht. Die methodische Herausforderung lag jeweils darin, dass (u.a.) die Initiierung und/oder der Absetzungszeitpunkt zeitdynamisch sind. Hier haben wir auf innovative Techniken aus der Überlebenszeitanalyse zurückgegriffen (komplexe Mehrstadienmodelle, Landmarking, Dynamische Prädiktion), die, im Gegensatz zu klassischen statistischen Verfahren vieler aktueller Studien, unverzerrte Risikoabschätzungen erlauben. Diese Grundlagenforschung wurde im Verlauf der Förderungsperiode erfolgreich publiziert. In einem weiteren Teilprojekt haben wir alternative statistische Verfahren eingesetzt, um das Risiko einer Arzneimittelexposition in einem für eine angeborene Fehlbildung spezifischen Zeitfenster genauer zu evaluieren. Darüber hinaus haben wir parallel an weiteren statistischen Ansätzen geforscht, die bei zukünftigen Studien mit Schwangerschaftsdaten von Nutzen sein werden. Ein Beispiel ist die erfolgreich publizierte Arbeit von Friedrich et al., bei der die Autoren einen robusten Schätzer vorschlagen, der dem in diesem Kontext oft beobachteten Phänomen der kleinen Risikomengen Rechnung trägt. Die Resultate und Erkenntnisse, die wir aus diesem Projekt gewonnen haben, tragen zu einer exakteren Bewertung von Arzneimitteltherapiesicherheit bzw. teratogener Effekte in der Schwangerschaft bei. Für die klinische Praxis und die Bewertung von Risiken ist die Forschung in diesem Bereich von höchster Relevanz, um Assoziationen von angeborenen Fehlbildungen und Fehlgeburten mit einer Arzneimittelexposition besser einschätzen - und präventive Maßnahmen ergreifen zu können.

Publications

• Nonparametric estimation of pregnancy outcome probabilities. Annals of Applied Statistics. 2017;11(2):840-67
  Friedrich S, Beyersmann J, Winterfeld U, Schumacher M, Allignol A
  
• Increased rate of birth defects after first trimester use of angiotensin converting enzyme inhibitors – Treatment or hypertension related? An observational cohort study. Pregnancy Hypertension. 2018;13:65-71
  Hoeltzenbein M, Tissen-Diabaté T, Fietz A-K, Zinke S, Kayser A, Meister R, et al.
  
• Pregnancy outcome after first trimester exposure to bisoprolol: an observational cohort study. Journal of Hypertension. 2018;36:2109-17
  Hoeltzenbein M, Fietz A-K, Kayser A, Zinke S, Meister R, Weber-Schoendorfer C, et al.
  
• Pregnancy outcome after first trimester use of angiotensin AT1 receptor blockers: an observational cohort study. Clinical Research in Cardiology. 2018;107(8):679-87
  Hoeltzenbein M, Tissen-Diabaté T, Fietz A-K, Zinke S, Kayser A, Meister R, et al.
  
• Multistate methodology improves risk assessment under time-varying drug intake—a new view on pregnancy outcomes following coumarin exposure. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2019;28(5):616-24
  Bluhmki T, Fietz A-K, Stegherr R, Beck E, Padberg S, Beyersmann J, et al.
  
• Stabilizing cumulative incidence estimation of pregnancy outcome with delayed entries. Biom J, 2019. 61(5): p. 1290-1302
  Rousson, V., et al.
  
• Estimating cumulative incidence functions in competing risks data with dependent left-truncation. Stat Med. 2020;39(4):481-93
  Stegherr R, Allignol A, Meister R, Schaefer C, Beyersmann J
  
• Multistate modeling of clinical hold in randomized clinical trials. Pharm Stat. 2020;19(3):262-75
  Nießl A, Beyersmann J, Loos A
  
• Pregnancy outcome after first-trimester exposure to fosfomycin for the treatment of urinary tract infection: an observational cohort study. Infection. 2020;48(1):57-64
  Philipps W, Fietz AK, Meixner K, Bluhmki T, Meister R, Schaefer C, et al.